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1、幽门螺旋杆菌研究新进展提纲提纲nH. Pylori的介绍nH. Pylori的致病机理nH. Pylori与相关疾病的关系nH. Pylori免疫致病机理nH. Pylori 疫苗研制H. Pylori的致病机制的致病机制nH.Pylori的定植运动n毒素（毒力因子）引起的粘膜损害n宿主的免疫介导的粘膜损伤nH.Pylori感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致胃酸分泌异常H. Pylori的运动和定植的运动和定植n鞭毛和螺旋状运动n粘附因子u血凝素u内皮素样蛋白uLewis血型抗原连接粘附素u粘附素脂蛋白n胃酸抑制蛋白n热休克蛋白n逃避免疫反应u紧密附着u表面抗原表达H. Pylori的毒力因子
2、的毒力因子n空泡毒素(vacuolating cytotoxin, VacA)n毒素相关蛋白(cytotoxin associating gene protein, CagA)nCagA致病岛(CagA pathogenicity island)n尿毒酶(urease)n脂多糖(LPS)nLewis抗原n其它：热休克蛋白、ice因子空泡毒素空泡毒素n1968年Leunk发现n分子量87kDanVacA基因存在所有HP中，但50表达VacA蛋白n基因结构分型：s1a/m1, s1a/m2, s1b/m1, s1b/m2, s2/m2n意义：s1a/m1型菌毒力最大，s1a中89%发生十二指肠溃疡
3、；s1b中只有29%。毒素相关蛋白毒素相关蛋白n1990年Cover发现n分子量128kDanCagA基因仅存在于6070的H.Pylori中nCagA意义：H.pylori分型（I型、II型）CagA致病岛（致病岛（PAI）u致病岛的概念u1997年Censini等提出uCagA致病岛是H. Pylori环状基因组中编码大约40种蛋白质的40kb长的异质DNA插入顺序，来源不明uCagA基因是其中一部分u意义：CagA和CagA致病岛阳性菌株毒性更大，产生IL-8H. Pylori感染与慢性胃炎和胃溃疡形成感染与慢性胃炎和胃溃疡形成H. Pylori致病因子机体的炎症反应细菌定植中性粒细胞等
4、炎性细胞浸润菌体抗原吞噬过程释放出溶菌酶及氧自由基尿素酶细胞因子释放增多（尤其IL-8）过氧化酶启动细胞和体液免疫反应细胞毒素尿金属蛋白酶乙醇脱氢酶维生素C等抗氧化剂减少、上皮细胞完整性破坏、细胞凋亡增加、胃粘膜自身修复功能降低慢性胃粘膜炎症及胃溃疡形成H.Pylori和十二指肠溃疡和十二指肠溃疡n发病机制u胃上皮化生学说u胃泌素胃酸学说u介质冲洗学说u免疫损伤学说H. Pylori感染和十二指肠溃疡感染和十二指肠溃疡H. Pylori感染 D/G细胞功能改变？遗传易感性壁细胞总体增加B型慢性胃窦炎 胃泌素 胃酸分泌量H. Pylori的迁移十二指肠粘膜胃上皮化生十二指肠球炎十二指肠球溃疡H.
5、Pylori感染和胃癌的关系感染和胃癌的关系u胃癌的发生非单一因素u慢性胃炎萎缩性胃炎肠化生不典型增生胃癌uH.Pylori感染人群发生胃癌的危险性高出4倍uI型感染者发展成慢性萎缩性胃炎和胃癌的危险性高出II型者2倍H.Pylori感染和胃癌的关系感染和胃癌的关系u尿素酶u空泡毒素u中性粒细胞和单核细胞产物uNOH. Pylori感染和胃癌的关系感染和胃癌的关系浅表性胃炎正常胃粘膜基因损伤H. Pylori感染弥漫性胃癌萎缩性胃炎环境因素胃粘膜肠上皮化生 高CagA+-HP滴度宿主因素 的H.pylori菌株感染肠型早期胃癌进展期胃癌H. Pylori感染、胃酸分泌状态、感染时的营养对感染、
6、胃酸分泌状态、感染时的营养对感染结局的影响感染结局的影响Cag+营养不良/感染慢性胃炎或胃癌Cag+壁细胞总体增加十二指肠球溃疡Cag+壁细胞总体增加十二指肠球溃疡Cag+正常壁细胞总体十二指肠球溃疡Cag+低胃酸分泌状态慢性胃炎或胃癌Cag+低胃酸分泌慢性胃炎H.Pylori感染的肠外表现感染的肠外表现n冠状动脉粥样硬化性心脏病n功能性血管病n皮肤病n自身免疫病与与H. Pylori感染有关的胃肠外疾病感染有关的胃肠外疾病H.Pylori感染时机体的免疫应答感染时机体的免疫应答n非特异性的宿主免疫反应u中性粒细胞应答u单核肥大细胞应答uNK细胞应答uCD44表达n特异性宿主免疫反应u特异性T
7、细胞作用u特异性B细胞反应正常胃肠道的免疫系统正常胃肠道的免疫系统n抗原第一次入肠道集合淋巴结(Peyer patches) 激活T细胞、淋巴母细胞分布至胃肠道粘膜以及胃肠道外粘膜组织n抗原第二次入肠道产生免疫反应正常胃肠道的免疫系统正常胃肠道的免疫系统TH细胞（CD4）nTH1型u分泌IFN，IL-2，TNF-u促进细胞免疫，提高机体对肿瘤及细胞内感染病原菌的免疫反应u急性炎症及迟发性变态反应nTH2型u分泌IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13u促进B细胞发育以及增强体液免疫反应u速发性变态反应以及分泌性免疫反应中性粒细胞应答中性粒细胞应答u组织病理学显示H.Pylo
8、ri感染有较强的中性粒细胞反应u直接刺激：H.Pylori代谢产物LPS、H.Pylori-NAPu间接刺激：IL-8u结果：中性粒细胞跨上皮游走 氧化产物释放 黏附 导致血管壁损伤和蛋白质渗漏单核细胞单核细胞u胃窦粘膜单核细胞浸润密度与H.pylori的定植密度相关u参与特异性免疫的抗原呈递u分泌TNF-, IL-6, IL-1，有广泛的前炎症反应作用，参与中性粒细胞的聚集和激活肥大细胞肥大细胞u启动炎症并参与调节u类胰蛋白酶、TNF-、PAF、IL-8趋化中性粒细胞u组胺、PGD2、白三烯产生血管扩张，增强血管通透性，并产生水肿u蛋白酶促进上皮细胞有丝分裂，组胺刺激成纤维细胞和上皮细胞分裂
9、增生粘附分子粘附分子nCD44及其变异分子介导T细胞和巨噬细胞的粘附和活化nCD44的表达和肿瘤的发生转移及预后密切相关特异性特异性T细胞的作用细胞的作用uT细胞增生F尿素酶、HSP60、P25导致固有层淋巴细胞主要是CD4细胞IFN-、可溶性IL-2RuTH1、TH2反应不平衡uT细胞增生和胃炎活动度以及细菌定植正相关uT细胞介导溃疡uT细胞和MALT淋巴瘤特异的特异的B细胞反应细胞反应nIgA和H.Pylori感染nIgG、IgM和H.Pylori感染IgA和和H.Pylori感染感染u所有HP相关胃炎胃粘膜都有H.Pylori特异性IgAu大多数特异性IgA为非分泌性IgAuIgA不能清
10、除H.Pylori感染，但能限制对粘膜损伤IgM、IgG和和H.Pylori感染感染uIgG多见，IgM少见uIgG滴度和胃体胃炎活动性炎症程度密切相关uIgG、IgA和H.Pylori产生抗原抗体复合物损伤上皮细胞H. Pylori相关性胃炎发病机制相关性胃炎发病机制H.Pylori疫苗研制疫苗研制u死菌疫苗u组分疫苗：F组分尿素酶、vacA、cagA、HSP、过氧化氢酶、鞭毛蛋白、粘附素F佐剂LT、CT、CT-Bu活菌疫苗F以H.Pylori为基础F以其它菌为基础uDNA疫苗疫苗动物模型疫苗动物模型u临床新分离菌株直接感染动物u特定幽门螺杆菌菌株的适应性动物模型u转基因动物模型疫苗的危险性疫苗的危险性u与胃癌发生的相关性u诱发自身免疫性疾病的危险性u诱发心脑血管病的危险性谢谢 谢谢
