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1、蛋白尿蛋白尿PROTEINURI1前言前言蛋白尿(proteinuria)不仅是肾脏病的一种标志，而且又是在肾衰发生发展中起决定作用的因素之一24 h排泄总蛋白不超过150mg2肾脏合成、分泌的蛋白肾脏合成、分泌的蛋白 Tamm-Horsfall蛋白尿激酶分泌型IgA 另外，下尿路也可排泄少量精液、前列腺液、尿道分泌液，含少量蛋白3正常尿蛋白排泄正常尿蛋白排泄尿内出现的蛋白主要来自血浆蛋白，另外肾小管也分泌少量蛋白。蛋白尿的产生与肾小球毛细血管的组织结构和肾小管的生理特性有关。另外，血流动力也是必不可少的参与因素。4肾小球毛细血管的组织结构肾小球毛细血管的组织结构肾小球毛细血管壁自内向外有3层
2、：内皮细胞基底膜上皮细胞层这3层结构合称为肾小球的滤过屏障或滤过膜。56肾小球毛细血管内皮细胞层 属于有孔型内皮细胞胞体内有大量环形小孔，孔径约为75nm，称为窗孔内皮细胞膜表面及窗孔周围有一层厚约15nm的多聚阴离子硫酸糖蛋白被覆 7肾小球毛细血管基底膜位于内皮细胞和上皮细胞之间，为一层连续的半透膜。成人基底膜厚约300 nm，电镜下可以分为3层：内疏松层(80nm) 致密层(120nm)外疏松层(100nm)儿童基底膜较薄，约110 nm8肾小球毛细血管基底膜化学成分主要由下列3类成分构成：胶原糖蛋白蛋白聚糖 ：如硫酸类肝素9硫酸类肝素的硫酸根带有负电荷，与带有负电荷的血浆蛋白有相斥作用。
3、正常肾小球可阻止血浆蛋白的滤过，使血浆蛋白保持在恒定的水平。即使有少量小分子蛋白滤过，也在小管受吞饮作用而被重吸收。10肾小球毛细血管上皮细胞层贴覆于肾小球毛细血管基底膜的外侧及系膜区的周围。上皮细胞有无数犬牙交错的足状突起附着于基膜上，足突间有细小裂隙，称之为裂孔，宽约40 nm。裂孔接近于基底膜处，有一层薄膜，称裂孔膜。11上皮细胞、足突及裂孔膜表面均有一层均质的涎蛋白被覆，厚约2060nm，使之具有负电荷。肾小球上皮细胞除能机械地限制由血浆滤出的一些蛋白外，还对基底膜的更新以及覆盖于足突上的裂孔膜有修补作用。12原尿的形成必须通过肾小球毛细血管壁的这3层结构，每层成分都具有高度的选择性，
4、特别是肾小球基底膜，它是一种半固体基质纤维成分，在屏障功能中起重要作用。分子通过肾小球屏障与分子的大小、带电荷情况及结构有关。13肾小管的生理特性 在近曲小管上皮细胞的腔面，有大量密集的凸向管腔的指状细长突起，称为微绒毛。肾小球滤出的原尿含有少量蛋白质，当其流经近曲小管时，微绒毛基部之间的细胞膜内陷形成顶浆小管，顶浆小管脱落形成顶浆小泡，顶浆小泡融合为顶浆大泡，然后溶酶体再与顶浆大泡、小泡融合，形成吞噬溶酶体或次级溶酶体。蛋白质经上述方式在细胞内消化成为氨基酸被吸收，重新进入血循环。14肾小球的血流动力肾小球滤过动力是完成肾小球滤过功能的关键，称有效滤过压。血流从入球小动脉进入肾小球小叶，再由
5、出球小动脉流出，依靠形成的有效滤过压完成滤过作用。输注作用于血管的活性物质如去甲肾上腺素或血管紧张素等，可使出球小动脉收缩，增加肾小球内的血流动力压，促使滤过孔径扩大，有利于某些蛋白的滤出。15肾小球的血液循环状态对滤过膜的滤过功能有一定影响：当血流缓慢、血流量减少时，肾小球滤过率减少；毛细血管壁缺氧，血管壁张力下降，从而导致滤过屏障的通透性增加。16病因肾前性蛋白尿 大量肌肉组织损伤、溶血、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、粒单核细胞白血病、单核细胞性白血病。17肾性蛋白尿肾小球性蛋白尿；肾小管性蛋白尿。181920肾后性蛋白尿炎症或肾盂、输尿管、膀胱、前列腺、尿道或外生殖器的变性损害；输尿管以下
6、尿路组织出血、坏死、肿瘤或尿内混入精液、阴道分泌物等。21功能性蛋白尿 剧烈运动、体位变化、发热等22蛋白尿病理生理分型肾小球性蛋白尿是肾小球毛细血管壁对蛋白质滤过率增加的结果。如果尿中排出的是像白蛋白一样的中分子物质(4000090000)就称之为“选择性”蛋白尿。而尿中同时存在中分子和高分子蛋白质，则称之为“非选择性”蛋白尿。 23出现肾小球性蛋白尿时，至少有两种病理生理异常发生：电荷屏障或孔径屏障这两种致病机制已在人类一些肾小球疾病中得到了结构上和功能上的证实24微小病变肾病的患者，白蛋白尿的发生，与电荷屏障的变化有关。这种患者的蛋白尿呈高度选择性。光镜下可见肾小球多价阴离子染色减弱。肾
7、小球结构无异常。糖尿病性肾病患者蛋白尿的发生除了有电荷屏障的变化，孔径屏障也有改变。这种患者的蛋白尿选择性差，表现为非选择性蛋白尿。当发生孔径屏障变化时，大分子物质可通过滤膜，在肾小球基底膜可见裂隙或局部断裂，上皮细胞的局部脱落或因蛋白碎片物质沉积而导致局部扭曲。这说明肾小球毛细血管壁的完整性受到了损害。2526肾病综合征的主要临床表现是肾小球性蛋白尿，其特征是大量的蛋白尿(每日35g1.73m2，或50mg/Kg)，低白蛋白血症(血浆白蛋白30g/L)、伴或不伴有水肿、高脂血症。大量蛋白尿是肾小球疾病的特征，在肾小管、肾间质疾病中出现如此大量的蛋白尿较为少见。27免疫复合物可以沉积在基底膜上
8、，通过与肾小球基底膜的蛋白多糖相互作用，使聚阴电量降低。这一机制常见于链球菌感染后肾炎。28急性肾小球肾炎，病因很多，但以溶血性链球菌感染为最常见。该型链球菌可产生使内源性IgG 成为免疫原的涎酸苷酶，从而产生IgG抗体。抗IgG抗体复合物在肾脏沉积而引起增殖性肾小球肾炎。这类肾炎最突出的表现之一即尿内蛋白量一般不超过35gd，多伴有血尿和红细胞管型。29发病机制：肾小球基底膜的涎蛋白和蛋白多糖受损而聚阴电量降低，白蛋白及部分免疫蛋白流失，又因基底膜受破坏，血浆白蛋白、白细胞、红细胞也通过受损的滤过膜而在尿内出现。3031肾小管性蛋白尿相对分子质量较小的蛋白质，能通过肾小球毛细血管壁进入肾球囊
9、腔内。这些滤过的蛋白质，大多在近端小管被重吸收，仅少量到达终尿中。32当小管重吸收功能受损，使大量的小分子蛋白重吸收受限，由此而导致肾小管性蛋白尿。33以肾小管性蛋白尿为特征的疾病Fanconi综合征；药物、化学物或重金属(止痛药、汞、镉、铅、)中毒引起；多瑙河流域的Balkan肾病；肾小管性蛋白尿主要成分是2微球蛋白，免疫球蛋白片段，溶菌酶、1酸性糖蛋白(糖多肽)及各种激素和酶。单纯肾小管性蛋白尿，每日尿蛋白排泄总量1g。 34溢出性蛋白尿是由非肾性因素引起，是由于血内的低分子量蛋白滤过量超过肾小管吸收能力，即在尿内出现低分子量蛋白，称之为溢出性蛋白尿。 35举例多发性骨髓瘤，免疫球蛋白的轻
10、链以单体或二聚体在尿内出现，临床上称为Bence Jones(本一周)蛋白或凝溶蛋白。另外在原发性淀粉样变，巨球蛋白血症、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的血浆和尿内也都可以有异型球蛋白。肌红蛋白尿，见于外伤时的横纹肌溶解症，它不与蛋白结合，极易通过肾小球滤过屏障。36举例溶菌酶尿，溶菌酶在单核细胞白血病时血中含量增高，慢性粒细胞白血病的血浆溶菌酶含量也较高，这些过剩的低分子蛋白质通过肾小球滤过，并且超出了肾小管的重吸收能力。37组织蛋白尿（分泌性蛋白尿）主要指肾脏组织分泌的蛋白(如Tamm-Horsfall蛋白，IgA球蛋白等)及病态时释放入尿的肾和尿路组织结构蛋白(如肾小球基底膜样物质、肾小
11、管刷状缘抗原和各种酶)；这些蛋白含量极微，常需特殊检测方法才能检出；尿中组织蛋白增多常提示相应组织病变；肾和尿路的肿瘤、炎症也可引起蛋白尿。 38临床分型一过性蛋白尿一过性蛋白尿是指尿蛋白呈暂时性增加，数天内可消失，这种情况多见于儿童或青年。39功能性蛋白尿其特征是尿蛋白的排泄量增多而无肾脏疾病。功能性蛋白尿可能伴有发热性疾病，剧烈运动，寒冷或情绪紧张，充血性心衰，腹部手术，服用类交感神经作用的药物。去除引起蛋白尿的因素，尿蛋白消失。功能性蛋白尿的发生与肾小球内血流动力学改变有关。40直立性蛋白尿尿内蛋白仅在直立或脊柱前凸位时出现，平卧后消失。确切的机制还不清楚。这可能与直立位时肾静脉或肾淋巴
12、液或两者的压力增加有关。上述情况一 般认为是良性的，但是某些直立性蛋白尿应该定期检查。因为原有轻度蛋白尿的肾脏病患者如轻型肾炎或肾炎恢复期也能因直立位而加重。 41持续性蛋白尿持续性蛋白尿是指尿蛋白不受体位影响，多次检查尿蛋白均阳性。持续性蛋白尿都是病理性的。持续性蛋白尿应作尿蛋白定量及组成成份分析，并结合临床进一步分析原因，是肾前性的，肾性的，还是肾后性的。 42实验室检查 筛选试验 尿标本半定量快速筛选试验，被广泛应用于尿蛋白检测。最常用的是蛋白试纸法(也称浸渍片法)：测试时将含有四澳酚蓝的纤维素片的蛋白试纸浸于尿内即刻取出后观察其显色反应，并与标准色谱相比较，颜色反应的深浅与尿中所含蛋白
13、量成正比关系。方法简单，适合大批标本筛选，主要对白蛋白起反应，灵敏度在100-200mg/L，球蛋白含量要高达55g/L时才出现可疑反应。 43对血尿、浓缩尿、胆红素尿或尿内含有亚甲蓝(美蓝)、天青蓝者都可影响结果。强硷性(pH8以上)尿可出现假阳性，强酸性(pH3)尿可呈假阴性。磷酸盐或碳酸盐过多也可呈假阳性反应。故应事先在5ml尿内加3%醋酸1-2滴使尿变成酸性而透明。试纸不可受潮，应避免与日光、酸性或碱性物体接触，以免试纸变质。阴性反应比较可靠，阳性反应应再由加热醋酸法加以证实 44磺基水杨酸法：以20%磺基水杨酸1-2滴加入3ml尿内，无混浊者蛋白为阴性，出现白色混浊到块状沉淀表示尿蛋
14、白量自1g到5g/L。本法操作简便，适用于大量标本的检查，灵敏度高，可检出20mg/L的蛋白尿。混浊或沉淀也可由粘液蛋白、 蛋白体、树脂酸、或尿酸、酮体等引起假阳性，但可以鉴别：滴入醋酸可使上述物质出现混浊；加乙醇可使混浊消失者为由树脂酸所致； 45加热醋酸法：将试管内上部1/3的尿用火焰加热致沸，如见混浊为蛋白受热而变性现象，再加5%醋酸2-3滴使pH降至蛋白等电点，有利于变性蛋白下沉，同时可消除尿加热后出现磷酸盐或碳酸盐所致的混浊。 46测定白蛋白以外的蛋白质 热 沉 淀 法 ： 主 要 测 试 尿 内 Bence-Jones蛋白，取尿3-4ml置于试管内并以冰醋酸调整其pH到4.5-5.
15、0，在此pH内不论或轻链都可以呈热沉淀反应，将尿标本置于56冰浴中15分钟，产生白色混浊为Bence-Jones蛋白，其经煮沸后混浊消失或明显减退。47上述方法虽然简便，但灵敏度差，含量必须达到300mg/L以上才能出现阳性反应。改良的Englfried法利用50g/L磺基水杨酸溶液可使Bence-Jones蛋白沉淀，但多发性骨髓瘤常伴有一般的尿蛋白，可采用120g/L对甲苯磺酸的冰醋酸溶液试剂观察其沉淀反应，尿中3mg/L Bence-Jones蛋白即可检出。尿蛋白电泳分析，对Bence-Jones蛋白的检出率可达97%，但如含量较低时，事先须将尿浓缩。 48肌红蛋白：存在于肌肉组织，分子量
16、为17，500，不与亲血色球蛋白(HP)结合。大量肌肉组织损伤时(如动脉梗塞、重度烧伤、挤压伤等)肌红蛋白进入血浆，经肾由尿排出，这时尿呈红色，隐血试验阳性，用分光光度计检尿可在光谱410nm测得。 49血红蛋白： 红细胞遭受破坏后血红蛋白(Hb)在网状内皮系统进行分解代谢，在循环中只有微量(40mg/ L)。 50红细胞在血管内大量破坏时，血浆中游离Hb大量出现，它与亲血色球蛋白(HP)结合成Hb-HP复合物，分子量为280000，不能通过肾滤，故不在尿内出现。 51正常血浆内HP含量在0.5-1.5g/L。一分子HP可与1-2分子Hb结合，HP结合Hb的能力为11.35g/L血浆。游离Hb
17、1.3g/L时，超过与HP结合的能力，多余的游离Hb由于分子量小(单体为17000，二聚体为34000)，能通过肾滤，进入肾小管被重吸收，其余在尿内出发现。 52血红蛋白尿的存在取决于血浆内游离Hb量、HP量及肾小管被重吸收的能力。Hb的肾阈为1.3g/L，尿内含量不多时不易与尿色区别，用分光光度计可在540nm测知。 53Tamm-Horsfall粘蛋白：正常人由尿排泄的T-H粘蛋白相当恒定为50-75mg/d；多数慢性肾衰患者尿的T-H粘蛋白是减少的，这与GFR 下降成正比；镉中毒所致肾病或Fanconi综合征的肾衰患者，T-H粘蛋白排泄量增加；在酸中毒、剧烈运动引起脱水和少尿时，小管液流
18、动停滞或含蛋白的量高时，就形成管型； 54多发性骨髓瘤的患者容易发生急性肾衰，虽有许多原因，但由于凝溶蛋白与T-H粘蛋白的交叉作用，促进管型形成起重要作用。急性肾衰时，尤其在肾乳头集合管的高渗区，充满由T-H粘蛋白组成的管型，可阻塞肾小管。 552微球蛋白：在血清内的浓度保持在1.8mg/L，尿由出现较多，表示肾小管病变。 56纤维蛋白降介产物(FDP)测定：正常尿内FDP在2g/ml以下，其在尿内增加见于肾小球滤过膜通透性增加、肾小球内沉积的纤维蛋白经纤溶作用而由尿排出，常见于泌尿道局部炎症患者，或有弥散性血管内凝血、纤溶性疾病时尿内FDP 量增加，致尿内排出的碎片也增加。 57C3测定：C
19、3属大分子蛋白质，尿内出现C3表示肾小球滤膜孔径屏障受损，或沉积在肾小球内的C3被释放出来 。58其他：可通过评估血尿中1微球蛋白、蛋白1(UP1)、2巨球蛋白(2-MG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、转铁蛋白(TRF)、纤维结合蛋白(Fn)、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)、血清铜蓝蛋白(CP)和尿-半乳糖苷酶(GAL)含量，对早期发现肾实质性疾病以及监测疾病进程可能有帮助。 59尿蛋白定量 因正常尿检中含有蛋白质，故尿蛋白定量在临床上很重要。方法很多，常需留取24h尿，加入甲苯1-2ml作为防腐剂。对一般患者检验尿蛋白均采用随机取尿测蛋白定性，持续数次发现“+”以上，再作24小时定量检验。
20、60尿蛋白成分分析 十二烷基磺酸钠聚内烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)能将尿蛋白不同分子量分成各个区带，以区分肾小球性与肾小管性蛋白尿，并可初步决定蛋白尿是否为选择性。 61醋酸纤维薄膜电泳可区别M蛋白单株峰，按分子量大小分离各区带，但对分子量低的溶菌酶及转铁蛋白不易区分；近年采用醋酸纤维素薄膜电泳法代替SDS-盘状电泳法，操作简单，需时短，重复性好，分辨力强，如配以光密度计，还可发挥较为准确的定量作用，具有更高的鉴别诊断价值。 62特殊检查 尿内有无蛋白，并不是诊断有无肾脏病的唯一依据；肾外疾病时尿内也可出现蛋白；健康人，尿内也可含少量蛋白；而有严重肾疾患时尿内则可无蛋白出现；故尿的理化检
21、验不肯定诊断时，须作一些相应的特殊检查。 63肾功能检查浓缩稀释试验；酚红排泄试验；内生肌酐清除率；血尿素氮、肌酐测定；尿渗透压测定；ECT ；64血生化检验 血浆1、2、球蛋白 、纤维蛋白原、血清胆固醇、甘油三酯等这些对肾病综合征诊断有帮助。血尿酸：痛风性肾病或白血病侵及肾脏时出现高尿酸血症。血钙：甲旁亢、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤时，血钙可升高。其他：血糖、血气分析等必要时采用。 65免疫学检验 血清抗链球菌溶血素“O”滴定度测定，有助于链球菌感染后肾炎的诊断。血清低C3血症提示存在肾炎或肾病可能。免疫球蛋白肾小球肾炎时，可有免疫球蛋白在肾小球系膜或基底膜沉积；循环中增高，对病因有所提示。 6
22、6尿酶测定 碱性磷酸酶活性：增高见于肾小管损害；尿谷氨酰转移酶：增高见于急性炎症性肾脏病，降低见于慢性肾脏疾病。亮氨酸氨基肽酶：活性增高除见于肾小球基底膜通透性增高，肾小管损害和急性肾盂肾炎。丙氨酸氨基肽酶：为肾小管损害的一个灵敏指标。尿乳酸脱氢酶；活性增高属急性排异的早期指标。N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)；为肾移植早期排异有价值的指标之一。 67泌尿系统形态学检查尿路X线平片；静脉肾盂造影；肾静脉、动脉造影；CT、核磁共振；B型超声波；68其它尿培养；涂片检查。 69蛋白尿的临床意义要确定蛋白尿的临床意义，应结合病史，体检及有关蛋白尿的类型、成分和数量等全面分析 ，加以综合判断。70假阳
23、性蛋白尿 健康人重度失水时，尿浓缩到一定程度可使正常含量的蛋白在测试时呈阳性反应。血尿也可使尿出现阳性蛋白反应。其他如，行X线造影剂检查后，高浓度头孢菌素或者肾毒性物质，磺胺药等使用后均可出现一过性短暂性蛋白尿。 71假阴性蛋白尿尿量增多也可使原为异常量蛋白因受稀释而呈阴性反应。 72生理性蛋白尿 功能性蛋白尿以往无肾脏病史，尿蛋白阴性肾功能正常。蛋白尿的出现都伴有一定诱因，如发热、运动、高温作业和某些药物注射等，诱因去除，蛋白尿在短期内消失。蛋白尿程度一般1g/d，需与隐匿性肾炎鉴别。 73直立性蛋白尿直立试验：令患者排空膀胱、留尿。然后取直立位，后枕及足跟靠墙，后腰部垫一小枕使腰部前挺，直
24、立1520分钟后再留尿，检测直立前后尿蛋白量。试验阳性者：直立前尿蛋白阴性，直立后尿蛋白显著增加。 74蛋白尿与肾脏疾病的关系 最近的研究进展表明：蛋白尿不仅是肾脏疾病的结果，而且在肾脏慢性病变的进展中起重要作用。75尿蛋白对肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞的直接毒性。这种肾毒性主要表现在以下两个方面：由于系膜对异常滤过的高分子质量蛋白质负荷过度引起系膜中毒。由于异常数量或种类的蛋白质存在于近曲小管刷状缘，引起近球小管细胞功能异常。76尿蛋白本身直接或通过其诱导巨噬细胞和肾小管上皮细胞产生趋化物质，使炎症细胞浸润间质，造成肾组织继发损伤。实验初步观察到的结果提示，蛋白尿时，肾内巨噬细胞特异性的化
25、学趋化蛋白质(MCP-1)明显增加。77持续性蛋白尿和间质浸润时，局灶性小管间质纤维化、导致细胞外基质蛋白合成的mRNA、金属蛋白酶抑制剂和转化生长因子- 1(TGF-1)均增加。提示蛋白质的致病作用导致巨噬细胞和淋巴细胞聚集、细胞外基质蛋白合成增加及基质蛋白降解和重建的异常，从而最终引起间质纤维化。78小管上皮细胞产生多种细胞因子，促使肾小管上皮细胞合成和分泌细胞外基质蛋白，导致基质蛋白的大量沉积和肾间质纤维化。肾活检标本细胞培养研究发现：肾小管细胞有对白介素 -6(1L-6)、粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)和血小板源性生长因子-(PDGF-)的mRNA表达；且发现病变肾脏的肾小
26、管上皮细胞较正常肾脏肾小管上皮细胞对GM-CSF和PDGF-的mRNA表达数量增加。79已有研究显示人近曲小管上皮细胞通过产生PDGF、FN、及化学激动剂MCP-1诱导纤维化过程。80目前研究已经证明不少蛋白质对小管间质均有毒性作用，且造成毒性的机制不同；这些蛋白质包括白蛋白、脂蛋白、转铁蛋白、补体、本周蛋白等。81小结出现尿蛋白应首先判断是否为生理性蛋白尿；若为非生理性蛋白尿则考虑是否存在肾脏疾病，多数情况下肾脏病患者尿内常有数量不等的蛋白；肾性蛋白尿又可分为肾小球性、肾小管性或混合性。82肾小球病变、肾病综合征及免疫复合物病等，尿中蛋白成分多为白蛋白、球蛋白，且尿蛋白量可由微量到大量，多为
27、中分子和高分子蛋白尿。间质性肾炎、肾移植排异、金属中毒等尿中蛋白组成成分多为激素、酶、免疫球蛋白、肽类等。尿蛋白量一般每日1g，为低分子量蛋白。83 问题 1 蛋白尿定义？ 2 蛋白尿分类？ 3 蛋白尿的鉴别？ 84蛋白尿定义 24小时定量150mg ， 尿蛋白定性阳性； 病理性 蛋白尿分类 功能性 肾小球性 肾小管蛋白尿鉴别 溢出性 分泌性85 肾小球性 肾小管性 溢出性 分泌性尿蛋白量 + + 不一 很少 可达30g/d 1g/d + 尿蛋白电泳 高、中分子 低分子 低分子 中分子分子量 6 100万 1500 4万 4.5万 10万尿溶菌酶 不增高 不高 不高尿C3 可增高 （一） （一） （一）尿2 微量 （一） （一）尿FDP 可增高 （一） （）或（） （）86 谢 谢 ！87
