药品GMP质量管理系统简介及检查关注点李亚武

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1、药品品GMP质量管理系量管理系统简介介及及检查要点要点李亚武李亚武李亚武李亚武 2010.11 2010.11 武汉武汉武汉武汉第一部分第一部分n n药品GMP概念；n n药品GMP实施目的；n n质量管理基本概念、与GMP关系；n nGMP适用范围。n nGMP检查关注点药品GMP概念n n药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 Good Manufacture Practice，简称，简称GMPn n是在药品生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法,是药品生产和质量管理的基本准则。实施GMP的目的4n n提高药品质量；n n防止生产中的污染、混

2、淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错质量管理几个基本概念质量管理几个基本概念n n质质量管理：在量管理：在质质量方面指量方面指挥挥和控制和控制组织组织的的协调协调活活动动； 贯贯穿穿药药品生命周期：品生命周期：药药物开物开发发、技、技术转术转移、商移、商业业生生产产、终终止止产产品品n n质质量保量保证证：质质量管理的一部分，致力于提供量管理的一部分，致力于提供质质量要求会得到量要求会得到满满足的信任。足的信任。 -纠纠正正措施和措施和预预防防措施系措施系统统（CAPACAPA） -工工艺艺性能和性能和产产品品质质量的管理量的管理回回顾顾n n质质量控制：量控制：质质量管理的一部

3、分，致力量管理的一部分，致力满满足足质质量要求。量要求。 -工工艺艺和和产产品品质质量量监测监测体系（控制策略、分析体系（控制策略、分析检验检验、投、投诉诉、召回等等）、召回等等）n n质质量改量改进进：质质量管理的一部分，致力增量管理的一部分，致力增强满强满足足质质量要求的能力。量要求的能力。 -变变更管理系更管理系统统 n n质质量体系：建立量体系：建立质质量方量方针针和目和目标标并并实实行行这这些目些目标标的体系的体系-ICHQ10 -ICHQ10 制制药质药质量体系量体系 ISO9000ISO9000ICHQ10ICHQ10质量管理GMP发展6质量进步质量进步质量控制：质量保证：质量管

4、理：质量体系：GMPICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理ICH Q10制药质量体系GMP适用范围n n中国GMP：适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。n n与FDA cGMP差异： -人用兽用； -美国境内境外销售； -批准上市试验用药。API起始物料起始物料n n初始原料；初始原料；n n中间产品；中间产品；n n用于生产某一用于生产某一APIAPI产品的另一产品的另一APIAPI。n n商品商品n n在合同或者贸易协议下，从一个或更多的供货者手中购买原料在合同或者贸易协议下，从一个或更多的供货者手中购买原料n n自产原料自产原料n n注意：注意：1

5、1、产品工艺必须记述其起始物料确定依据（注册工艺）、产品工艺必须记述其起始物料确定依据（注册工艺）GMPGMP自此自此开始。开始。 2 2、ICHICH指导文件：指导文件： - -下表中的蓝色部分的步骤。然而，其中所有显示的步骤并不需要都完下表中的蓝色部分的步骤。然而，其中所有显示的步骤并不需要都完成。成。 -API-API的的GMPGMP生产中的严格要求应该从生产中的严格要求应该从APIAPI的早期步骤一直延续到最后的的早期步骤一直延续到最后的步骤：纯化和包装。步骤：纯化和包装。 - -也包含也包含APIsAPIs的物理步骤，如成粒，包衣或者粒径的物理处理（如：制的物理步骤，如成粒，包衣或者

6、粒径的物理处理（如：制粉，微粉化）。粉，微粉化）。 - -此指导文件不能用于此指导文件不能用于APIAPI开始原料引入之前的步骤。开始原料引入之前的步骤。 GMP在APIs生产中应用（ICH Q7a）生产类型 该指导在该类型生产步骤（用蓝色表示）中的应用 化学生产 API起始原料的生产 APIAPI起始原料起始原料的引入的引入 中间体的生产中间体的生产 分离和纯分离和纯化化 物理步骤及物理步骤及包装包装 从动物来源得到的API 器官、液体、组织的收集 剪切、混合和初始进程 APIAPI起始原料的起始原料的引入引入分离和纯分离和纯化化 物理步骤及物理步骤及包装包装 从植物来源得到的API 植物的

7、收集 剪切和初始提取 API起始原料的引入 分离和纯分离和纯化化 物理步骤及物理步骤及包装包装 从草药提取API 植物的收集 剪切和初始提取 进一步提进一步提取取 物理步骤及物理步骤及包装包装 由粉碎的或粉末状草药组成的API 植物和/或培养物、收获物的收集 剪切/粉碎 物理步骤及物理步骤及包装包装 生物技术：发酵/细胞培养 主要细胞群和工作细胞群的建立 工作细胞群工作细胞群的保藏的保藏 细胞培养和细胞培养和/ /或或发酵发酵 分离和纯分离和纯化化 物理步骤及物理步骤及包装包装 经典发酵法生产API 细胞群的建立 细胞群的保藏 将细胞引入发将细胞引入发酵酵 分离和纯分离和纯化化 物理步骤及物理

8、步骤及包装包装GMP检查关注点：检查关注点：P6n n-人员Peoplen n-厂房Plantn n-工艺Processes n n-产品Productsn n-程序Proceduresn n-成本Profits(预防性/评估性/不合格费用) 湿件 硬件 软件 第二部分第二部分 机构与人员机构与人员n n组织机构设置原则n n组织机构检查要点n n人员检查要点 组织机构与人员 1组织法人生产负责人质量负责人质量保证部门负责人质量控制部门负责人生产部门负责人组织法人生产部门质量保证部门负责人质量控制部门负责人n n机构设置：制衡原则机构设置：制衡原则 -各级质量管理部门均应独立于其它部各级质量管

9、理部门均应独立于其它部门；门； -各级质量管理部门和生产管理部门的各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任；负责人均不得互相兼任； -质量管理部门的职责不得委托给其它质量管理部门的职责不得委托给其它部门。部门。 n n关于生产、质量管理机构层级（企业规关于生产、质量管理机构层级（企业规模）模） n n质量管理部门质量管理部门= =质量保证部门质量保证部门+ +质量控制质量控制部门。部门。 建立、监督、完善质量体系建立、监督、完善质量体系n n关于人员数量：关于人员数量：一定数量不进行具体限一定数量不进行具体限定，检查中结合具体企业实际掌握，从定，检查中结合具体企业实际掌握，从总体来

10、衡量。总体来衡量。？技术质量负责人分管生产？技术质量负责人分管生产？技术质量负责人分管生产？技术质量负责人分管生产+ + + +质量部门质量部门质量部门质量部门 条款中未规定主管生产和质量管理的企业条款中未规定主管生产和质量管理的企业条款中未规定主管生产和质量管理的企业条款中未规定主管生产和质量管理的企业负责人应分设，即可以是一个人负责负责人应分设，即可以是一个人负责负责人应分设，即可以是一个人负责负责人应分设，即可以是一个人负责。合理的质量保证组织机构图（示例）合理的质量保证组织机构图（示例）合理的质量保证组织机构图（示例）合理的质量保证组织机构图（示例）企业负责人企业负责人行政部行政部供应

11、部供应部工程部工程部生产部生产部质量部质量部销售部销售部研发部研发部质量检验质量检验质量监督质量监督GMP事务事务验证验证文件管理文件管理理化仪器检测理化仪器检测微生物及环境微生物及环境检测检测消耗品管理消耗品管理取样取样/留样留样管理管理原辅料包装原辅料包装供货商供货商 管理管理生产过程生产过程控制控制成品放行成品放行及管理及管理内部审计内部审计/自检自检培训培训计量校验计量校验验证验证退货及用户退货及用户投诉管理投诉管理组织机构检查要点： - -独立：独立：质量管理部门独立于生产部门是一条质量管理部门独立于生产部门是一条 基本原则基本原则 - -有足有足够够的的权权力：力：行使质量职责不受

12、任何干扰行使质量职责不受任何干扰- -明确的部明确的部门门及及岗岗位位职责职责：符合规范要求，应全符合规范要求，应全 面、明确面、明确 （岗岗位描述位描述）生产管理负责人职责 1 1确保确保确保确保药药品按品按品按品按书书面面面面规规程生程生程生程生产产、贮贮存，以保存，以保存，以保存，以保证药证药品品品品质质量；量；量；量； 2 2确保确保确保确保严严格格格格执执行生行生行生行生产产工工工工艺规艺规程；程；程；程； 3 3批准并确保批准并确保批准并确保批准并确保执执行与生行与生行与生行与生产产操作相关的各种操作操作相关的各种操作操作相关的各种操作操作相关的各种操作规规程；程；程；程； 4 4

13、确保生确保生确保生确保生产记录经产记录经指定人指定人指定人指定人员审员审核并核并核并核并签签名后，送交名后，送交名后，送交名后，送交质质量管理量管理量管理量管理部部部部门门； 5 5检查检查本部本部本部本部门门厂房和厂房和厂房和厂房和设备设备的的的的维护维护情况，以保持其良好的运情况，以保持其良好的运情况，以保持其良好的运情况，以保持其良好的运行状行状行状行状态态： 6 6确保完成各种必要的确保完成各种必要的确保完成各种必要的确保完成各种必要的验证验证工作；工作；工作；工作； 7 7协协助助助助质质量管理部量管理部量管理部量管理部门门批准和批准和批准和批准和监监督物料的供督物料的供督物料的供督

14、物料的供应应商；商；商；商； 8 8确保本部确保本部确保本部确保本部门门人人人人员员都已都已都已都已经过经过必要的上必要的上必要的上必要的上岗岗前培前培前培前培训训和和和和继续继续培培培培 训训，并根据，并根据，并根据，并根据实际实际需要需要需要需要调调整培整培整培整培训训安排。安排。安排。安排。质量管理负责人职责n n 1 1确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准

15、的要求和质 量标准；量标准；量标准；量标准；n n 2 2评价各种批记录；评价各种批记录；评价各种批记录；评价各种批记录；n n 3 3确保完成所有必要的检验；确保完成所有必要的检验；确保完成所有必要的检验；确保完成所有必要的检验；n n 4 4批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；n n 5 5审核和批准所有与质量有关的变更；审核和批准所有与质量有关的变更；审核和批准所有与质量有关的变更；审核和批准所有与质量有关的变更；n

16、n 6 6确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；n n 7 7批准并监督委托检验；批准并监督委托检验；批准并监督委托检验；批准并监督委托检验；n n 8 8检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；n n 9 9确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；确保完成各种必要的验证

17、工作，审核和批准验证方案和报告；确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；n n 1010确保完成自检；确保完成自检；确保完成自检；确保完成自检；n n 1111批准和监督物料的供应商；批准和监督物料的供应商；批准和监督物料的供应商；批准和监督物料的供应商；n n 1212确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；n n 1313确保完成持续

18、稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；n n 1414确保完成产品质量回顾分析；确保完成产品质量回顾分析；确保完成产品质量回顾分析；确保完成产品质量回顾分析；n n 1515确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据 实

19、际需要调整培训安排。实际需要调整培训安排。实际需要调整培训安排。实际需要调整培训安排。共同的质量职责 ( (一一) )批准和修订书面操作规程和文件；批准和修订书面操作规程和文件； ( (二二) )批准产品的生产工艺规程；批准产品的生产工艺规程； ( (三三) )监控厂区卫生：监控厂区卫生： ( (四四) )确保关键设备和仪表经过校准并在校准有效期内；确保关键设备和仪表经过校准并在校准有效期内； ( (五五) )确保完成生产工艺验证；确保完成生产工艺验证； ( (六六) )确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际确保企业所有人员都已经过必要的上岗前和继续培训，并根据实际 需要调

20、整培训安排；需要调整培训安排； ( (七七) )批准和监督受托生产企业；批准和监督受托生产企业； ( (八八) )确定和监控物料和产品的贮存条件；确定和监控物料和产品的贮存条件； ( (九九) )保存记录；保存记录； ( (十十) )监控监控GMPGMP执行状况；执行状况； ( (十十)为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。 人员检查要点n n资质考核资质考核资质考核资质考核基础基础基础基础n n培训考核培训考核培训考核培训考核-过程过程过程过程 - -培培训计训计划的制定及划的制定及实实施施- -培培训训内容内容- -培培训记

21、录训记录及考核及考核- -培培训训效果效果- -培培训训档案档案n n能力考核能力考核能力考核能力考核-目的目的目的目的- -现场现场考核培考核培训训效果效果 n n培训内容培训内容培训内容培训内容：- -药药品法律法品法律法规规；-GMP-GMP规规范；范；- -专业专业知知识识与技能（与技能（APIsAPIs、中、中药药、洁净洁净技技术术、微生物学等等）；、微生物学等等）；- -安全知安全知识识；- -职业职业操守。操守。注意注意注意注意: : : : 1 1、特殊操作或特定、特殊操作或特定岗岗位有不同培位有不同培训训要求，要求，见评见评价价标标准。准。2 2、培、培训证训证？培培训训主体

22、是企主体是企业业，不要求，不要求对对培培训单训单位和培位和培训证书训证书的的规规定（如定（如质检质检人人员员不要不要求由求由药药品品检验检验所所进进行培行培训训，持，持药药品品检验检验所所发发放的培放的培训证书训证书上上岗岗）。）。检查员检查员在在现现场检查时场检查时，可，可对对关关键岗键岗位或位或对对有疑有疑问问的的岗岗位人位人员进员进行行现场现场核核实实，来，来进进一步一步证实证实其能力情况。其能力情况。生产和质量管理的企业负责人基本要求生产和质量管理的企业负责人基本要求生产和质量管理的企业负责人基本要求生产和质量管理的企业负责人基本要求n n一般企业：一般企业： * *04010401应

23、具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 相关专业：相关专业：n n 生物制品生物制品 * *04020402应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。保在其生产、质量管理中履行其职责。n n中药企业中药企业 * *04030403

24、应具有中药专业知识。应具有中药专业知识。说明说明: : 1 1、企、企、企、企业负责业负责人指人指人指人指经经理理理理级级的人的人的人的人员员；2 2、* * * *0401 0401 是学是学是学是学历历和和和和经验经验基本要求，与基本要求，与基本要求，与基本要求，与* * * *04020402、* * * *04030403（资资格格格格规规定）定）定）定）结结合起来判断。即合起来判断。即合起来判断。即合起来判断。即应应符合符合符合符合* * * *04010401条条条条时时，生物制品企，生物制品企，生物制品企，生物制品企业业同同同同时应时应符合符合符合符合* * * *0402040

25、2条要求，中条要求，中条要求，中条要求，中药药企企企企业业同同同同时应时应符合符合符合符合* * * *04030403条；条；条；条；第三部分第三部分 质量保证系统质量保证系统n n偏差管理n n稳定性考察n n验证管理基本知识n n自检检查要点n nQA系统检查要点简介药品生产质量保证系统GMP要求 ( (一一) )药品的设计与研发应考虑药品的设计与研发应考虑GMPGMP的要求：的要求： ( (二二) )明确规定生产和质量控制活动，并实施明确规定生产和质量控制活动，并实施GMPGMP； ( (三三) )明确管理职责；明确管理职责； ( (四四) )保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正

26、确无误：保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误： ( (五五) )确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施； ( (六六) )确保验证的实施；确保验证的实施； ( (七七) )严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核； ( (八八) )只有经产品放行责任人确认，每批药品符合注册批准以及药品生产、只有经产品放行责任人确认，每批药品符合注册批准以及药品生产、 控制和放行的其它法定要求后，产品方可发放销售；控制和放行的其它法定要求后，产品方可发放销售； ( (九九) )有适当的措施保证贮

27、存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量有适当的措施保证贮存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量 在有效期内保持不变；在有效期内保持不变； ( (十十) )制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用 性。性。1、 偏差管理n n偏差概念n nOOSn nOOTn nOOEn n偏差管理实施偏差的概念（偏差的概念（1）n n偏差（偏差（DeviationDeviation） 依据依据ICHICH定义：是指对批准指令（生产工艺主文件和标准操作规程）或规定义：是指对批准指令（生产工艺主文件和标准操作规程）或规定标准的任何偏离。定

28、标准的任何偏离。 - - 根据偏差对药品质量影响程度的大小，偏差分为根据偏差对药品质量影响程度的大小，偏差分为： * *微小偏差微小偏差 * *一般偏差一般偏差 * *严重偏差严重偏差 - -根据偏离范围的不同，偏差分为：根据偏离范围的不同，偏差分为： * * OOS OOS ：超标：超标 * * OOTOOT： 超常超常 * * OOEOOE： 超出期望超出期望 * * OOYOOY： 超出收率（产量超出收率（产量/ /包材物料平衡检查）包材物料平衡检查） OOS（2）n nOOS=out of specification 不合格结果，即超标n n是指在检验（包括水、空气）、生产过程中出现的

29、任何偏离标准的结果。OOT（3）n nOOT = Out Of TrendsOOT = Out Of TrendsOOT = Out Of TrendsOOT = Out Of Trends 超趋势结果，即超常。超趋势结果，即超常。 是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。定性降解产物的增加）。 具体来说，是指通过追溯生产过程中的记录和数具体来说，是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制定出此项参数据，得出某一参

30、数的系统趋势，从而制定出此项参数正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOTOOT结果。结果。OOE（4） OOE = Out Of Expectation OOE = Out Of Expectation（非期望结果）非期望结果）非期望结果）非期望结果） 实验结果超过历史的、预期的或先前的趋势实验结果超过历史的、预期的或先前的趋势/ /限度。限度。以下类别的结果均称为非期望结果：以下类别的结果均称为非期望结果：n n对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度即：精密度不符

31、合规定的结果显示不良的精密度即：精密度不符合规定 的的可接受限或基于对实验物料、实验室样品或实验规程可接受限或基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解该精密度不能满足要求。的了解该精密度不能满足要求。n n基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解，实基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解，实验结果不正常验结果不正常( (包括该结果符合质量标准，但不是正包括该结果符合质量标准，但不是正常的值常的值) )趋势分析的限度（5）以QRM为基础的趋势分析（6）n n数值范围数值范围 不用采取行动不用采取行动 调查并确定出根本原因调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品带有问题嫌疑的产品 不合格产品

32、不合格产品平均值平均值纠偏限纠偏限纠偏限纠偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3标准标准标准标准偏差管理实施（7） 偏差分析步骤： 基于风险管理，发现偏差、记录偏差、紧急纠正、调查偏差、决定根本原因、制定及实施CAPA，评价有效性。偏差管理基本流程偏差管理基本流程微生物实验室微生物实验室部门偏差报告QA登记微生物主管与微生物相关微生物调查报告QA偏差报告CAPA程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏差报告CAPA程序结束否是否OOS调查程序（简述）：调查程序（简述）： 8实验室初步评价生产操作者误差OOS原因不明确，重检舍弃OOS结果重检/重测OOS原因不明确，重测确定OOS

33、原因实验室原因生产工艺误差原料、设备故障、环境因素等最终结论：处理/预防/评价/报告非实验室原因，生产质量回顾OOS原因不明确，重新取样OOS 9OOSOOS检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废起着检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。发现是由实验室误差发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，并不表示产品合格。所致，或复检结果符合规定，并不表示产品合格。 OOSOOS结果可分为三类：结果可分为三类：实验室误差；实验室误差；非生产工艺性误差或者成为操作者误差；非生产工艺性误差或者

34、成为操作者误差；和生产工艺有关的误差或者称生产工艺误差。和生产工艺有关的误差或者称生产工艺误差。 A.A.实验室误差实验室误差实验室误差实验室误差 实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和（或）简单地算错了数据。（检验设备、标准品、标准、不正确的标准和（或）简单地算错了数据。（检验设备、标准品、标准、取样等）取样等） B.B.实验室调查实验室调查实验室调查实验室调查要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记

35、录下来是不现实的。所以化验员应当遵循书面的调查程序；能确定和记录下来是不现实的。所以化验员应当遵循书面的调查程序；实验室检验数据应能直接记在记录上。实验室检验数据应能直接记在记录上。对于单一和多个不符合（对于单一和多个不符合（OOSOOS）结果的调查应遵循不同的程序。）结果的调查应遵循不同的程序。OOS 10C.C.正式调查正式调查正式调查正式调查 超出实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。超出实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。应：应：阐述调查的理由；阐述调查的理由；提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤；提供可能引起问题的生产工艺的各

36、个步骤；提出必要的可保留该药品，并防止类似问题再发生的整改措施；提出必要的可保留该药品，并防止类似问题再发生的整改措施；列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其它批次产品，检查临时加工或操作施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其它批次产品，检查临时加工或操作生产的其它产品；生产的其它产品；保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。和签字。D.D.调查

37、记录调查记录调查记录调查记录 化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改措施的话，应当保存在调查报告里，并存入中心文档。整改措施的话，应当保存在调查报告里，并存入中心文档。E.E.调查时限调查时限调查时限调查时限 全部对全部对OOSOOS结果的调查应当在问题产生起结果的调查应当在问题产生起2020个工作日内完成，并且要记录和写进个工作日内完成，并且要记录和

38、写进对对OOSOOS结果的调查报告中去。结果的调查报告中去。案例（10）n n实验室调查项目表实验室调查项目表.doc.docn n微生物实验室偏差调微生物实验室偏差调查报告查报告.doc.doc2、 稳定性考察稳定性考察n n目的n n依据n n分类n n各类试验条件目的：目的：目的：目的：在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学

39、依为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。据，同时通过试验建立药品的有效期。据，同时通过试验建立药品的有效期。据，同时通过试验建立药品的有效期。2、稳定性考察、稳定性考察依据：依据：依据：依据： 中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 SFDASFDA： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则 欧盟欧

40、盟: I : I 、II II类变类变化的化的资资料料规规定定1084/20031084/2003及及1085/20031085/2003 FDA FDA：变变更更备备案的管理案的管理规规定定 ICH: a) ICH: a) 新的原料新的原料药药、制、制剂剂的的稳稳定性定性试验试验；b) b) 稳稳定性定性试验试验： 新新药药物制物制剂剂的要求的要求2、稳定性考察、稳定性考察国际气候带：国际气候带：国际气候带：国际气候带：气候带气候带气候带气候带温度（温度（温度（温度（o oC C） 相对湿度（相对湿度（相对湿度（相对湿度（%）I I 温带温带温带温带 21214040II II 地中海气候、

41、亚热带地中海气候、亚热带地中海气候、亚热带地中海气候、亚热带25256060III III 干热带干热带干热带干热带30303535IVa IVa 湿热带湿热带湿热带湿热带30306565IVb IVb 极湿热带极湿热带极湿热带极湿热带303075752、稳定性考察、稳定性考察稳定性试验类型：稳定性试验类型：稳定性试验类型：稳定性试验类型： 加速试验加速试验加速试验加速试验 影响因素试验影响因素试验影响因素试验影响因素试验 长期试验长期试验长期试验长期试验 持续稳定性试验持续稳定性试验持续稳定性试验持续稳定性试验2、稳定性考察、稳定性考察加速试验：加速试验：加速试验：加速试验：在夸张的条件下，

42、引发药物的化学降解或物理变化加速进行。在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径、推断从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径、推断从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径、推断从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径、推断有效期和评估产品短期偏离标签上要求的贮存条件时的影响。有效期和评估产品短期偏离标签上要求的贮存条件时的影响。有效期和评估产品短期偏离标签上要求的贮存条件时的影响。有效期和评估产品短期偏

43、离标签上要求的贮存条件时的影响。研究结果应和有效期的质量标准比较研究结果应和有效期的质量标准比较研究结果应和有效期的质量标准比较研究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：试验条件：试验条件：试验条件：包装：包装：包装：包装： 市售包装市售包装市售包装市售包装贮存条件：贮存条件：贮存条件：贮存条件： 4040o oC C 2 2o oC, 75C, 75 5 5试验点：试验点：试验点：试验点： 至少至少至少至少3 3个试验点个试验点个试验点个试验点1 1，2 2，3 3，6 6 个月个月个月个月 （用于官方注册）（用于官方注册）（用于官方注册）（用于官方注册） 0 0，3 3，6 6 （用于变

44、更后的内部决定）（用于变更后的内部决定）（用于变更后的内部决定）（用于变更后的内部决定）2、稳定性考察、稳定性考察影响因素试验：影响因素试验：影响因素试验：影响因素试验：在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、能的降解途径与降解产物，为制剂生

45、产工艺、包装、能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。仅用于对结果的评估仅用于对结果的评估仅用于对结果的评估仅用于对结果的评估。试验条件试验条件试验条件试验条件： 高温：高温：高温：高温： 6060o oC C 高湿：高湿：高湿：高湿： 2525o oC C， 9090 5 5 强光照射：强光照射：强光照射：强光照射： 4500lx 4500lx 500lx500lx2

46、 2、稳定性考察、稳定性考察、稳定性考察、稳定性考察长期试验：长期试验：长期试验：长期试验：在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供数据。定药物的有效期提供数据。定药物的有效期提供数据。定药物的有效期提供数据。研究结果应和有效期的研究结果应和有效期的研究结果应和有效期的研究结果应和有效期的质量标准比较质量标准比较质量标准比较质量标准比较。试验条件：试验条件：试验条件：试验条件：包装：包装：包装：包装： 市售包装市售包装市售包装市售包装贮存条件

47、：贮存条件：贮存条件：贮存条件： 2525o oC C 2 2o oC, 60C, 60 5 5试验点：试验点：试验点：试验点： 0 0，3 3，6 6，9 9，1212，1818，2424，3636，4848，60 60 个月个月个月个月2、稳定性研究、稳定性研究持续稳定性试验持续稳定性试验持续稳定性试验持续稳定性试验 ：在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程序进行监控，以确认是否有任何稳定性的问题。序进行监控，以确认是否有任何稳定性的问题。序进行监控，以

48、确认是否有任何稳定性的问题。序进行监控，以确认是否有任何稳定性的问题。研研研研究结果应和有效期的质量标准比较究结果应和有效期的质量标准比较究结果应和有效期的质量标准比较究结果应和有效期的质量标准比较。试验条件：试验条件：试验条件：试验条件：包装：包装：包装：包装： 市售包装市售包装市售包装市售包装贮存条件：贮存条件：贮存条件：贮存条件： 2525o oC C 2 2o oC, 60C, 60 5 5试验点：试验点：试验点：试验点： 0 0，1212，2424，3636，48, 60 48, 60 个月个月个月个月 （但至少有（但至少有（但至少有（但至少有4 4个试验点，包括个试验点，包括个试验

49、点，包括个试验点，包括0 0点）点）点）点）2、稳定性研究、稳定性研究3、 验证管理基本知识n n验证术语n n验证分类n n验证基本流程n n验证策略n n验证规模n n验证评估n n再验证 验证术语(1.1)n n校验（校验（校验（校验（CalibrationCalibration）在适当的量程范围内，与一）在适当的量程范围内，与一）在适当的量程范围内，与一）在适当的量程范围内，与一 参照参照参照参照标准或可溯源标准得到的结果比较，证实一个特定仪标准或可溯源标准得到的结果比较，证实一个特定仪标准或可溯源标准得到的结果比较，证实一个特定仪标准或可溯源标准得到的结果比较，证实一个特定仪器或装置

50、得到的结果符合规定限度。器或装置得到的结果符合规定限度。器或装置得到的结果符合规定限度。器或装置得到的结果符合规定限度。 n n确认（确认（确认（确认（QualificationQualification）证明并用文件记录任何厂房、）证明并用文件记录任何厂房、）证明并用文件记录任何厂房、）证明并用文件记录任何厂房、系统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期系统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期系统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期系统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期望结果的行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部望结果的行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部望结果的

51、行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部望结果的行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部分，但各个确认步骤不单独构成工艺验证。分，但各个确认步骤不单独构成工艺验证。分，但各个确认步骤不单独构成工艺验证。分，但各个确认步骤不单独构成工艺验证。n n验证（验证（验证（验证（ ValidationValidation）确保某一特定的工艺、方法或系）确保某一特定的工艺、方法或系）确保某一特定的工艺、方法或系）确保某一特定的工艺、方法或系统始终如一地获得预定标准结果的书面计划和相关活统始终如一地获得预定标准结果的书面计划和相关活统始终如一地获得预定标准结果的书面计划和相关活统始终如一地获得预定标准结果的书面

52、计划和相关活动。动。动。动。 验证术语(1.2) 应被校被校验 应被确被确认 应应被被验证验证 仪器仪器仪器仪器 设备设备设备设备 工艺工艺工艺工艺 验证与确认的关系n n 验证验证验证验证 （Validation Validation ） 确认确认确认确认（QualificationQualification） * *本质上是同一概念本质上是同一概念本质上是同一概念本质上是同一概念 * *确认确认确认确认= =设备设备设备设备/ /设施设施设施设施/ /系统系统系统系统 验证验证验证验证= =工艺工艺工艺工艺 * *确认是验证的一部分确认是验证的一部分确认是验证的一部分确认是验证的一部分 工

53、艺工艺 系统系统1 系统系统2 设备设备4设备设备5设备设备6设备设备1设备设备2设备设备3 验证术语(1.3) 校验校验校验校验 以溯源 为基础验证验证 以开发以开发以开发以开发 为基础为基础为基础为基础确认确认确认确认 以工程以工程 为基础为基础 验证分类 前验证前验证同步验证同步验证 回顾性验证回顾性验证再验证（强制性、变更后、定期性）再验证（强制性、变更后、定期性）开发性验证开发性验证初次验证初次验证 验证基本流程 变变更控制更控制更控制更控制 验证评估验证评估 设计确认（设计确认（DQ）工艺验证工艺验证PV校验校验 安装确认（安装确认（IQ）性能确认性能确认PQ运行确认运行确认(OQ

54、)验证环验证环 设备确认程序设备验证生命周期设备验证生命周期设备验证生命周期设备验证生命周期 - -验证验证验证验证 “ “V V” ”模型模型模型模型计划和需求阶段计划和需求阶段URS设计与建设计与建造阶段造阶段FS/DS开发测试阶段开发测试阶段DQ/FAT确认阶段确认阶段SAT/IQ/OQ/PQ验证生命周期验证生命周期验证生命周期验证生命周期使用阶段使用阶段 验证状态维护验证状态维护/OOT报废阶段报废阶段DEP/DER 验证基本程序新工艺的初始验证；新工艺的初始验证；新工艺的初始验证；新工艺的初始验证；改进工艺后续验证；改进工艺后续验证；改进工艺后续验证；改进工艺后续验证； 改进工艺再验

55、证。改进工艺再验证。改进工艺再验证。改进工艺再验证。工艺验证工艺验证合格的合格的公用设施公用设施合格的合格的设备和系统设备和系统按照按照SOPs培训的人员培训的人员批准的批准的MF及其及其SOP 验证策略验证策略RetrospectiveValidationConcurrent ValidationProspective ValidationDevelopmentValidation回顾性验证回顾性验证回顾性验证回顾性验证同步验证同步验证同步验证同步验证前验证前验证开发性验证开发性验证 开发性验证n n一系列文档资料用于证明研发过程是根据开发计划进行的每一个环节一系列文档资料用于证明研发过程是

56、根据开发计划进行的每一个环节一系列文档资料用于证明研发过程是根据开发计划进行的每一个环节一系列文档资料用于证明研发过程是根据开发计划进行的每一个环节都在关键步骤得到了正式的审核和批准。都在关键步骤得到了正式的审核和批准。都在关键步骤得到了正式的审核和批准。都在关键步骤得到了正式的审核和批准。n n开发性验证的最后结果是技术交接文档。技术交接文档表示产品或工开发性验证的最后结果是技术交接文档。技术交接文档表示产品或工开发性验证的最后结果是技术交接文档。技术交接文档表示产品或工开发性验证的最后结果是技术交接文档。技术交接文档表示产品或工艺开发活动的结束。艺开发活动的结束。艺开发活动的结束。艺开发活

57、动的结束。n n注意：开发性验证生产规模注意：开发性验证生产规模注意：开发性验证生产规模注意：开发性验证生产规模 商业化后续生产规模。商业化后续生产规模。商业化后续生产规模。商业化后续生产规模。 n n意义：意义：意义：意义： - -研研研研发发与生与生与生与生产产的接口；的接口；的接口；的接口；- -质质量源于量源于量源于量源于设计设计QbD;QbD; - -法法法法规规符合性；符合性；符合性；符合性；- -生生生生产产重重重重现现性；性；性；性；- -产产品品品品质质量持量持量持量持续续改改改改进进 前验证前验证n n首选的验证方式首选的验证方式n n须在其最终产品上市之前完成。须在其最终

58、产品上市之前完成。 如果工艺验证中生产的产品拟投放市场，其生产条件应完全符合GMP的要求，包括验证的结果完全符合设定标准，生产的产品符合药品注册证的相关要求。 n n工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。 同步验证同步验证n n以下几种情况下，无法获得重复的生产数据时可采用同步以下几种情况下，无法获得重复的生产数据时可采用同步验证：验证： - API- API生产批次有限（生产批次有限（* *费用很高；费用很高；* *生产流程很长）；生产流程很长）； - API- API不经常生产；不经常生产； - API- API生产所采用的经验证的生产工艺有所改变。生

59、产所采用的经验证的生产工艺有所改变。 在全程监控和监测之下，在全程监控和监测之下，APIAPI的各批次可在验证完成之的各批次可在验证完成之前被放行和销售。前被放行和销售。n nFDA:FDA:需要知道在同步需要知道在同步需要知道在同步需要知道在同步验证计验证计划中生划中生划中生划中生产产的的的的药药品将投放到哪品将投放到哪品将投放到哪品将投放到哪个市个市个市个市场场。在。在。在。在执执行同步行同步行同步行同步验证验证前，前，前，前，FDAFDA需要需要需要需要审阅审阅和批准后才能和批准后才能和批准后才能和批准后才能开始开始开始开始。 回顾性验证回顾性验证 当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施

60、或生产工艺等当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施或生产工艺等当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施或生产工艺等当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施或生产工艺等没有发生变更可采用。没有发生变更可采用。没有发生变更可采用。没有发生变更可采用。n n采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件 - -已确定关键质量特性和关键工艺参数。已确定关键质量特性和关键工艺参数。已确定关键质量特性和关键工艺参数。已确定关键质量特性和关键工艺参数。 - -已建立适当的中间控制方法及可接受标准。已建立适当的中间控

61、制方法及可接受标准。已建立适当的中间控制方法及可接受标准。已建立适当的中间控制方法及可接受标准。 - -除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未发生显著的工艺问题或产品差错）。发生显著的工艺问题或产品差错）。发生显著的工艺问题或产品差错）。发生显著的工艺问题或产品差错）。 - -已对现存的已对现存的已对现存的已对现存的APIAPI建立杂质概况。建立杂质概况。建立杂质概况。建立杂质概况。 前验证和同步验证文件要求应包括但不限于以下方面：应包括但不

62、限于以下方面：应包括但不限于以下方面：应包括但不限于以下方面：（1 1）工艺的简短描述；）工艺的简短描述；）工艺的简短描述；）工艺的简短描述；（2 2）应验证的关键工艺步骤）应验证的关键工艺步骤）应验证的关键工艺步骤）应验证的关键工艺步骤的摘要；的摘要；的摘要；的摘要；（3 3）所要使用的设备）所要使用的设备）所要使用的设备）所要使用的设备/ /设施设施设施设施清单（包括称量设备清单（包括称量设备清单（包括称量设备清单（包括称量设备/ /监控监控监控监控设备设备设备设备/ /记录设备）以及他们记录设备）以及他们记录设备）以及他们记录设备）以及他们的校验状态；的校验状态；的校验状态；的校验状态；

63、（4 4）成品放行的质量标准；）成品放行的质量标准；）成品放行的质量标准；）成品放行的质量标准；（5 5）相应的检验方法清单；）相应的检验方法清单；）相应的检验方法清单；）相应的检验方法清单；（6 6）建议在线控制及合格标）建议在线控制及合格标）建议在线控制及合格标）建议在线控制及合格标准，以及分析方法验证；准，以及分析方法验证；准，以及分析方法验证；准，以及分析方法验证；（7 7）拟进行的额外试验和合）拟进行的额外试验和合）拟进行的额外试验和合）拟进行的额外试验和合格标准，以及分析方法验格标准，以及分析方法验格标准，以及分析方法验格标准，以及分析方法验证；证；证；证；（8 8）取样计划；）取

64、样计划；）取样计划；）取样计划；（9 9）记录和评估结果的方法；）记录和评估结果的方法；）记录和评估结果的方法；）记录和评估结果的方法；（1010）职能部门的职责；）职能部门的职责；）职能部门的职责；）职能部门的职责；（1111）建议的时间进度表）建议的时间进度表）建议的时间进度表）建议的时间进度表 回顾性验证 回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证

65、的方式。操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。n n此类的工艺验证应基于此类的工艺验证应基于此类的工艺验证应基于此类的工艺验证应基于历史数据历史数据历史数据历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证。验证的步骤包括：制定具体的验证。验证的步骤包括：制定具体的验证。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。方案、对数据资料

66、回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。n n回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（cPkcPk），成品数据（包括），成品数据（包括），成品数据（包括），成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。趋势图和稳定性测试结果）等。趋势图和稳定性

67、测试结果）等。趋势图和稳定性测试结果）等。n n所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，包括没有达到规定质量标准的批，包括没有达到规定质量标准的批，包括没有达到规定质量标准的批，包括没有达到规定质量标准的批，此外，应有足够数量的批，以证明此外，应有足够数量的批，以证明此外，应有足够数量的批，以证明此外，应有足够数量的批，以证明所采用工艺的一致性。所采用工艺的一致性。所采用工艺的一致性。所采用工艺的

68、一致性。n n有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，供工艺的回顾性验证之用。据，供工艺的回顾性验证之用。据，供工艺的回顾性验证之用。据，供工艺的回顾性验证之用。 验证规模n n验证时工艺运行的次数应依据工艺的复杂性或考虑工艺变验证时工艺运行的次数应依据工艺的复杂性或考虑工艺变验证时工艺运行的次数应依据工艺的复杂性或考虑工艺变验证时工艺运行的次数应依据工艺的复杂性或考虑工艺变更的大小来定更的大

69、小来定更的大小来定更的大小来定 - -前验证和同步验证：前验证和同步验证：前验证和同步验证：前验证和同步验证： 原则上应采用三个连续的完成批次。原则上应采用三个连续的完成批次。原则上应采用三个连续的完成批次。原则上应采用三个连续的完成批次。 但有些情况下（例如复杂的但有些情况下（例如复杂的但有些情况下（例如复杂的但有些情况下（例如复杂的APIAPI工艺或完成时间很长的工艺或完成时间很长的工艺或完成时间很长的工艺或完成时间很长的APIAPI工艺），应增加验证批数以证明工艺的一致性。工艺），应增加验证批数以证明工艺的一致性。工艺），应增加验证批数以证明工艺的一致性。工艺），应增加验证批数以证明工艺

70、的一致性。 - -回顾性验证：回顾性验证：回顾性验证：回顾性验证： 应检查应检查应检查应检查10-3010-30批连续批次的数据以评估一致性。批连续批次的数据以评估一致性。批连续批次的数据以评估一致性。批连续批次的数据以评估一致性。 如经证明合理可减少验证批次。如经证明合理可减少验证批次。如经证明合理可减少验证批次。如经证明合理可减少验证批次。 验证评估验证评估n n定义：用来监控因验证系统变化而带来的影响，并对其进定义：用来监控因验证系统变化而带来的影响，并对其进定义：用来监控因验证系统变化而带来的影响，并对其进定义：用来监控因验证系统变化而带来的影响，并对其进行矫正和再验证。行矫正和再验证

71、。行矫正和再验证。行矫正和再验证。- -变更控制审核；变更控制审核；变更控制审核；变更控制审核； - -仪器校验报告；仪器校验报告；仪器校验报告；仪器校验报告；- -批记录审核；批记录审核；批记录审核；批记录审核； - -设备使用记录；设备使用记录；设备使用记录；设备使用记录；- -年度产品质量回顾；年度产品质量回顾；年度产品质量回顾；年度产品质量回顾； - -设备维修和检测报告设备维修和检测报告设备维修和检测报告设备维修和检测报告- -产品失败调查；产品失败调查；产品失败调查；产品失败调查； - - 人员变动；人员变动；人员变动；人员变动；- -审计报告；审计报告；审计报告；审计报告； -

72、-工艺能力指数分析。工艺能力指数分析。工艺能力指数分析。工艺能力指数分析。 再验证再验证再验证本身不是一种验证策略再验证本身不是一种验证策略再确认再确认再确认再确认定期再验证定期再验证定期再验证定期再验证变更后的验证变更后的验证变更后的验证变更后的验证再验证再验证变更评估变更评估变更评估变更评估 再验证再确认再确认再确认再确认n n应按规定的时间表进行再确认。再确认的频次应根据诸如应按规定的时间表进行再确认。再确认的频次应根据诸如应按规定的时间表进行再确认。再确认的频次应根据诸如应按规定的时间表进行再确认。再确认的频次应根据诸如校验、核实和维护结果有关因素确定；校验、核实和维护结果有关因素确定

73、；校验、核实和维护结果有关因素确定；校验、核实和维护结果有关因素确定；n n应定期进行再确认，变更（如公用设施应定期进行再确认，变更（如公用设施应定期进行再确认，变更（如公用设施应定期进行再确认，变更（如公用设施/ /系统系统系统系统/ /设备；维护设备；维护设备；维护设备；维护工作已经移动）后也应进行再确认。工作已经移动）后也应进行再确认。工作已经移动）后也应进行再确认。工作已经移动）后也应进行再确认。n n应视再确认为变更控制规程的一部分。应视再确认为变更控制规程的一部分。应视再确认为变更控制规程的一部分。应视再确认为变更控制规程的一部分。 再验证再验证再验证再验证再验证n n工艺和规程应

74、进行再验证以确保其仍能达到预期的效果。工艺和规程应进行再验证以确保其仍能达到预期的效果。工艺和规程应进行再验证以确保其仍能达到预期的效果。工艺和规程应进行再验证以确保其仍能达到预期的效果。n n再验证应定期进行，变更后也应进行再验证。再验证应定期进行，变更后也应进行再验证。再验证应定期进行，变更后也应进行再验证。再验证应定期进行，变更后也应进行再验证。n n再验证应按照规定的计划进行。再验证应按照规定的计划进行。再验证应按照规定的计划进行。再验证应按照规定的计划进行。n n应结合对历史数据的回顾，采用风险评估的方法来确定再应结合对历史数据的回顾，采用风险评估的方法来确定再应结合对历史数据的回顾

75、，采用风险评估的方法来确定再应结合对历史数据的回顾，采用风险评估的方法来确定再验证的频次和范围。验证的频次和范围。验证的频次和范围。验证的频次和范围。 再验证定期再验证定期再验证定期再验证定期再验证n n应定期进行再验证，以评估工艺经过一段时间或由于设备应定期进行再验证，以评估工艺经过一段时间或由于设备应定期进行再验证，以评估工艺经过一段时间或由于设备应定期进行再验证，以评估工艺经过一段时间或由于设备磨损而可能逐渐出现的变化。磨损而可能逐渐出现的变化。磨损而可能逐渐出现的变化。磨损而可能逐渐出现的变化。n n定期再验证应考虑：定期再验证应考虑：定期再验证应考虑：定期再验证应考虑： - -处方和

76、质量标准；处方和质量标准；处方和质量标准；处方和质量标准； -SOP-SOP； - -记录（如校验、维护和清洁记录）；记录（如校验、维护和清洁记录）；记录（如校验、维护和清洁记录）；记录（如校验、维护和清洁记录）； - -分析方法。分析方法。分析方法。分析方法。 再验证变更后的再验证变更后的再验证变更后的再验证变更后的再验证n n发生可能影响工艺、规程、产品质量和（或）产品特性的发生可能影响工艺、规程、产品质量和（或）产品特性的发生可能影响工艺、规程、产品质量和（或）产品特性的发生可能影响工艺、规程、产品质量和（或）产品特性的变更时，应进行再验证。应将再验证视为变更控制规程的变更时，应进行再验

77、证。应将再验证视为变更控制规程的变更时，应进行再验证。应将再验证视为变更控制规程的变更时，应进行再验证。应将再验证视为变更控制规程的一部分。一部分。一部分。一部分。n n再验证的范围取决于变更的性质和重要程度。再验证的范围取决于变更的性质和重要程度。再验证的范围取决于变更的性质和重要程度。再验证的范围取决于变更的性质和重要程度。n n变更不得对产品质量或工艺特性产生不利影响。变更不得对产品质量或工艺特性产生不利影响。变更不得对产品质量或工艺特性产生不利影响。变更不得对产品质量或工艺特性产生不利影响。n n应在验证计划中规定需要再验证的变更。应在验证计划中规定需要再验证的变更。应在验证计划中规定

78、需要再验证的变更。应在验证计划中规定需要再验证的变更。 4、自检检查要点n n是否成立自检小组（人员、职责、培训）n n是否确定自检时间表n n是否制定自检检查清单n n是否编制自检计划自检检查要点 1n n确定自检时间表列出公司内自检部门的名称列出公司内自检部门的名称确定实施自检的时间表确定实施自检的时间表n n预先通知要自检的部门预先通知要自检的部门n n实施自检实施自检n n分析报告自检结果分析报告自检结果n n纠正措施的执行纠正措施的执行制定自检检查清单制定自检检查清单自检频率自检频率自检检查要点 2n n制定自检检查清单收集有关的法规、收集有关的法规、GMPGMP指南、公司的指南、公

79、司的SOPsSOPs。起草、确定自检检查清单起草、确定自检检查清单n n文件文件n n组织与人员组织与人员n n设施设施n n程序程序n n设备确认设备确认自检检查要点 3n n审计报告及改进措施 -与部门经理核对自检结果 -自检报告 -改进行动计划(有必要的话) -按照SOP的要求将报告及行动计划交有关人员 -跟进并确保改进行动的实施 自检检查要点 4n n自检报告自检报告自检报告自检报告 题目题目 介绍介绍n n原因原因n n目标和范围目标和范围 自检的部门和日期自检的部门和日期 自检人员姓名和职责自检人员姓名和职责 自检结果自检结果 结论结论n n改进行动计划改进行动计划改进行动计划改进

80、行动计划( (有必要的话有必要的话有必要的话有必要的话) ) 针对自检发现的问题提出的改进措施包括改进后的目标，实施部门，完成日针对自检发现的问题提出的改进措施包括改进后的目标，实施部门，完成日期等期等n n按照按照按照按照SOPSOP的要求将报告及行动计划交有关人员的要求将报告及行动计划交有关人员的要求将报告及行动计划交有关人员的要求将报告及行动计划交有关人员n n跟进并确保改进行动的实施跟进并确保改进行动的实施跟进并确保改进行动的实施跟进并确保改进行动的实施 改进行动是否按期完成改进行动是否按期完成 如果没有，确认是否确定了新的完成日期如果没有，确认是否确定了新的完成日期 向管理层提供进度

81、报告向管理层提供进度报告自检检查要点 5 提前计划；提前计划； 足够的时间实施自检；足够的时间实施自检； 目的明确；目的明确； 按照有关规定进行自检；按照有关规定进行自检； 事先准备检查清单；事先准备检查清单； 向管理层提供明确的可量化的结果；向管理层提供明确的可量化的结果； 提供提供GMPGMP符合性程度；符合性程度； 及时通报管理层；及时通报管理层； 对不满意的结果进行改进；对不满意的结果进行改进； 参与者积累了经验参与者积累了经验什么是成功的自检? 5、QA系统检查要点n n1 1 S0PSS0PSn n2 2人员人员n n3 3BPRBPR审核审核BPRBPR审核要点审核要点.doc.

82、docn n4 4偏差报告偏差报告n n5 5变更控制记录变更控制记录n n6 6年度审核一一年度审核一一APRAPR报告报告n n7 7自查记录自查记录n n8 8投诉投诉n n9 9产品销毁记录产品销毁记录n nl0l0特别签发批特别签发批n nl1l1拒绝批拒绝批n nl2l2退回产品退回产品n nl3l3收回产品收回产品QA部门检查要点 11. SOPSn n是否有部门SOP索引和全套SOPS?n n索引和SOPs是否是最新版本?n nSOPs是否按照索引进行组织?QA部门检查要点 22. 2. 人员人员n n检查检查QAQA部门培训记录及更新情况；部门培训记录及更新情况；n n是否经

83、过下列培训：是否经过下列培训：GMPsGMPsSOPSSOPSQAQA技术技术n n提问提问QAQA人员，了解其岗位操作知识；人员，了解其岗位操作知识； - -人员是否能熟练地按照有关的人员是否能熟练地按照有关的SOPSOP进行操作；进行操作； - -岗位职责是否都有详细的工作描述岗位职责是否都有详细的工作描述? ?n n是否有是否有QAQA部门最新的组织机构图部门最新的组织机构图? ?QA部门检查要点 33.批记录的审核n n是否有签发前批记录审核SOP?n n是否有签发前批记录审核详细清单n n是否有对附有偏差报告的批记录在进行调查完成之前不得签发的程序?QA部门检查要点 43.批记录的审

84、核批记录是否包括：批记录是否包括：处方是否有负责人签名处方是否有负责人签名? ?处方如有改变，生产前是否经处方如有改变，生产前是否经QAQA认可认可? ?有关签名是否完全有关签名是否完全? ?有关数据是否完全有关数据是否完全? ?数据是否正确数据是否正确? ?物料衡算是否与物料衡算是否与SOPSOP相符相符? ?所有计算是否经他人核实所有计算是否经他人核实? ?所有的偏差是否经证实、详细说明并经认可所有的偏差是否经证实、详细说明并经认可? ?QA部门检查要点 5n n是否有如何处理投诉的是否有如何处理投诉的SOP?SOP?n n检查投诉文件：检查投诉文件：产品：产品： 批号：批号： 文件包括所

85、有相关的数据吗文件包括所有相关的数据吗? ?文件是否经有关人员签名文件是否经有关人员签名? ?投诉可能影响到其它产品批吗投诉可能影响到其它产品批吗? ?如果是，是否开始进行调查并采取适当如果是，是否开始进行调查并采取适当的措施的措施? ?n n检查前一年的投诉清单，是否有多次投诉的产品，如果检查前一年的投诉清单，是否有多次投诉的产品，如果有，是否采取了适当的正措施有，是否采取了适当的正措施? ?4.投诉QA部门检查要点 65.产品销毁记录n n是否有产品销毁是否有产品销毁SOPSOP，包括：，包括：产品起始物料和包装材料产品起始物料和包装材料? ?原材料原材料? ?中间产品中间产品? ?成品成

86、品? ?n n检查产品销毁记录：检查产品销毁记录：记录是否与仓库的记录一致记录是否与仓库的记录一致? ?所有销毁是否经所有销毁是否经QAQA认可认可? ?是否有文件证明实施了销毁指令是否有文件证明实施了销毁指令? ?QA部门检查要点 7n n是否有关于退回产品的存放、测试和再加工的是否有关于退回产品的存放、测试和再加工的SOP?SOP?n n检查退回产品的清单：检查退回产品的清单：产品：产品： 批号：批号： 是否有每批的记录，包括：是否有每批的记录，包括：用户名称用户名称产品名称和剂型产品名称和剂型批号批号退回的原因退回的原因退回数量退回数量处理日期处理日期最终处理最终处理是否有每批的记录并经

87、是否有每批的记录并经QAQA认可认可? ?处理是否根据调查的结果作出，退回的原因是否涉及到其它批产品，处理是否根据调查的结果作出，退回的原因是否涉及到其它批产品， 如果是，是否进行调查并采取适当的措施如果是，是否进行调查并采取适当的措施? ?6.退回产品第四部分第四部分 质控系统质控系统-实验室实验室n n取样管理取样管理n n留样管理留样管理n n试剂管理试剂管理n n仪器校验案例仪器校验案例n nQC检查要点检查要点 药品质量控制实验室的基本流程取样样品制备试剂准备仪器准备样品测试结果计算报告基于结果判定1、取样管理n n取样管理原则n n取样管理术语n n取样书面规程n n取样设施与工具

88、取样管理原则（1）n n取样是指为一特定目的，自某一物料中挑取一部分的操作。取样是指为一特定目的，自某一物料中挑取一部分的操作。n n取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料相适应。料相适应。n n取样操作应有书面的取样规程。取样操作应有书面的取样规程。n n取样应使用适当的设备与工具，仔细地操作。样品被灰尘取样应使用适当的设备与工具，仔细地操作。样品被灰尘或其它外来物质污染可能会影响分析的可靠性。或其它外来物质污染可能会影响分析的可靠性。取样管理术语（2）n n样品样品样品样品 按既定取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有

89、要进行的按既定取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有要进行的按既定取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有要进行的按既定取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有要进行的全部检验，包括复试和留样。若样品量不够检验与留样，则检查员必全部检验，包括复试和留样。若样品量不够检验与留样，则检查员必全部检验，包括复试和留样。若样品量不够检验与留样，则检查员必全部检验，包括复试和留样。若样品量不够检验与留样，则检查员必须记录所取样品为现有可用样品，结果的评价必须考虑由于样品量不须记录所取样品为现有可用样品，结果的评价必须考虑由于样品量不须记录所取样品为现有可用样品，结果的评价必须考虑由于

90、样品量不须记录所取样品为现有可用样品，结果的评价必须考虑由于样品量不够所带来的局限性。够所带来的局限性。够所带来的局限性。够所带来的局限性。 留样留样留样留样 来自原始样品，保留用于将来的检验。留样的数量应至少足够两次全来自原始样品，保留用于将来的检验。留样的数量应至少足够两次全来自原始样品，保留用于将来的检验。留样的数量应至少足够两次全来自原始样品，保留用于将来的检验。留样的数量应至少足够两次全检的量。有些情况下，法规会要求一份或多份留样，每份均应分别标检的量。有些情况下，法规会要求一份或多份留样，每份均应分别标检的量。有些情况下，法规会要求一份或多份留样，每份均应分别标检的量。有些情况下，

91、法规会要求一份或多份留样，每份均应分别标识、包装、密封。识、包装、密封。识、包装、密封。识、包装、密封。n n最终样品最终样品最终样品最终样品 用于检验的样品。用于检验的样品。n n原始样品原始样品原始样品原始样品 直接取自物料的样品。直接取自物料的样品。取样管理术语（3）n n随机样品随机样品随机样品随机样品 能够保证物料中不同部分被抽取的机率是相同的取样方式而获得的样能够保证物料中不同部分被抽取的机率是相同的取样方式而获得的样品。品。n n代表性样品代表性样品代表性样品代表性样品 根据既定取样规程所取样品，可确保能同比代表一批的不同部分或非根据既定取样规程所取样品，可确保能同比代表一批的不

92、同部分或非均匀物料的性质。均匀物料的性质。n n选定样品选定样品选定样品选定样品 指根据取样规程，自物料中挑选性质特殊的一部分。包含变质、污染、指根据取样规程，自物料中挑选性质特殊的一部分。包含变质、污染、搀假或其它方面不合格的物料的选定样品也称之为极端样品。搀假或其它方面不合格的物料的选定样品也称之为极端样品。n n混合样品混合样品混合样品混合样品 将两份或多份样品部分或全部合并所得的样品。将两份或多份样品部分或全部合并所得的样品。取样书面规程（4）应详细阐述应详细阐述: :n n取样方法取样方法( (应能代表被取样产品或物料的批次应能代表被取样产品或物料的批次 、基于质量风险管理、基于质量

93、风险管理并符合统计学的原理并符合统计学的原理 ); );n n所用器具所用器具; ;n n样品量样品量; ;n n分样的方法分样的方法; ;n n所用样品容器的类型和状态所用样品容器的类型和状态; ;n n样品容器的标识样品容器的标识( (注明样品名称、批号、取样日期、被取样包装容注明样品名称、批号、取样日期、被取样包装容器的编号等器的编号等); );n n取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项中污染和交叉污染的注意事项; ;n n贮存条件贮存条件; ;n n取样器具的清洁方法和贮存要求。取样器

94、具的清洁方法和贮存要求。取样计划-起始物料（5） n-n-计划计划计划计划n n使用使用“ “n-n-计划计划” ”必须非常谨慎，只有认为物料是均匀的且来源确定的必须非常谨慎，只有认为物料是均匀的且来源确定的条件下才可使用。样品可从容器的任一部分取得（经常是从上层取样）条件下才可使用。样品可从容器的任一部分取得（经常是从上层取样）。n-n-计划基于公式计划基于公式n=1+ Nn=1+ N，其中，其中N N指某货单的取样单位数。指某货单的取样单位数。n n取整数，取整数，小数均进位。规定有最少的取样量如当小数均进位。规定有最少的取样量如当N N小于等于小于等于4 4时，每各包装容器时，每各包装容

95、器必须取样。必须取样。n n根据此计划，原始样品应从根据此计划，原始样品应从n n个取样单位随机取得，并分别放置于单个取样单位随机取得，并分别放置于单独的取样容器中。质量控制实验室根据相关质量标准检查每份原始样独的取样容器中。质量控制实验室根据相关质量标准检查每份原始样品的外观并鉴别。若结果一致，则将原始样品混合。混合样用于其它品的外观并鉴别。若结果一致，则将原始样品混合。混合样用于其它检验分析，剩余部分可作为留样。检验分析，剩余部分可作为留样。n n注意：注意：若生产商质量控制实验室被要求对收到的用于制剂生产的每个若生产商质量控制实验室被要求对收到的用于制剂生产的每个运单的起始物料进行检验，

96、以决定放行与否，则不建议其使用运单的起始物料进行检验，以决定放行与否，则不建议其使用n-n-计划。计划。取样计划-起始物料（6） p- p-计划计划计划计划n n若物料均匀、来源确定，且主要目的是鉴别时，可使用若物料均匀、来源确定，且主要目的是鉴别时，可使用“ “p-p-计划计划” ”。p-p-计划基于公式计划基于公式p= 0.4 Np= 0.4 N，其中，其中N N指某货单指某货单的取样单位数。的取样单位数。P P取整数，小数均进位。取整数，小数均进位。n n根据此计划，样品应从根据此计划，样品应从N N个取样单位取得，并分别放置于个取样单位取得，并分别放置于单独的取样容器中。单独的取样容器

97、中。n n原始样品送到质量控制实验室，进行外观检查和鉴别原始样品送到质量控制实验室，进行外观检查和鉴别( (可可使用简单的方法使用简单的方法) )。若结果一致，则将原始样品通过适宜。若结果一致，则将原始样品通过适宜的方式混合形成的方式混合形成p p个最终样品。个最终样品。取样计划-起始物料（7） r- r-计划计划计划计划n n当怀疑物料是非均匀的，或来源不确定时，可使用当怀疑物料是非均匀的，或来源不确定时，可使用“ “r- r-计计划划” ”。草药作为起始物料时，可使用。草药作为起始物料时，可使用r- r-计划。计划。r- r-计划基于计划基于公式公式r=1.5 Nr=1.5 N，其中，其中

98、N N指取样单位数。指取样单位数。r r取整数，小数均进取整数，小数均进位。位。n n样品应从样品应从N N个取样单位取得，并分别放置于单独的取样容个取样单位取得，并分别放置于单独的取样容器中。器中。 原始样品送到质量控制实验室，进行鉴别。若结果一致，原始样品送到质量控制实验室，进行鉴别。若结果一致，则随机取则随机取r r个样品分别进行检验。若结果一致，则将个样品分别进行检验。若结果一致，则将r r个样个样品合并，作为留样。品合并，作为留样。取样计划取样计划-n n、p p、r r取样计划的使用实例（取样计划的使用实例（取样计划的使用实例（取样计划的使用实例（8 8）假设，一个运单的起始物料有

99、假设，一个运单的起始物料有4040个容器。个容器。n n计划计划计划计划n n假定其为同质物料，且来源非常确定，质量认同度较高假定其为同质物料，且来源非常确定，质量认同度较高假定其为同质物料，且来源非常确定，质量认同度较高假定其为同质物料，且来源非常确定，质量认同度较高n n使用使用n n计划，样品应随机自计划，样品应随机自7 7个容器中抽取。对其中所取个容器中抽取。对其中所取7 7个样品分别个样品分别进行外观检查和鉴别。若进行外观检查和鉴别。若7 7个样品的结果一致，则将其合并为一份样个样品的结果一致，则将其合并为一份样品，作为实验室全检样品。品，作为实验室全检样品。p p 计划计划计划计划

100、n n假定其为同质物料，且来源确定，取样目的是为了鉴别假定其为同质物料，且来源确定，取样目的是为了鉴别假定其为同质物料，且来源确定，取样目的是为了鉴别假定其为同质物料，且来源确定，取样目的是为了鉴别n n使用使用p p计划，样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查计划，样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查和鉴别。若结果一致，则将其以合适的方式合并为三份最终混合样，和鉴别。若结果一致，则将其以合适的方式合并为三份最终混合样，作为留样（或全检样品，若要求的话）。作为留样（或全检样品，若要求的话）。r r 计划计划计划计划n n假定其为非同质物料，和假定其为非同质物料，和假定其为

101、非同质物料，和假定其为非同质物料，和/ /或对其来源了解较少或对其来源了解较少或对其来源了解较少或对其来源了解较少n n使用使用r r计划，样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查和计划，样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查和鉴别。若结果一致，则随机选取鉴别。若结果一致，则随机选取1010个样品分别进行全检。个样品分别进行全检。取样设施与工具（9）取样设施：取样设施：n n 预防敞口容器、物料与人员的污染；预防敞口容器、物料与人员的污染；n n 预防其它物料、产品和环境的预防其它物料、产品和环境的交叉污染交叉污染；n n 在取样过程中，应能保护取样员。在取样过程中，应能保护

102、取样员。取样工具：取样工具：n n取样勺取样勺- -固体物料；固体物料；n n浸入试管浸入试管液体和局部用药产品；液体和局部用药产品；n n加重式容器加重式容器大体积储罐；大体积储罐；n n节点取样器节点取样器储存于深容器中的固体；储存于深容器中的固体；n n简易包装用取样棒简易包装用取样棒部分中药材。部分中药材。2、留样管理 管理原则n n 企企业业按按规规定保存的、用于定保存的、用于药药品品质质量追溯或量追溯或调查调查的物料、的物料、产产品品样样品品为为留留样样。用于用于产产品品稳稳定性考察的定性考察的样样品不属于留品不属于留样样。n n应应按照按照经经批准的批准的书书面面规规程程对对留留

103、样进样进行管理。行管理。n n留留样应样应能代表被取能代表被取样样批次的物料或批次的物料或产产品。品。2、留样管理成品的留样（一） 1 1成品的留样应存放在产品放行责任人进行放行审核的成品的留样应存放在产品放行责任人进行放行审核的企业内。企业内。 2 2每批药品均应有留样：如果一批药品分成数次进行包每批药品均应有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留样。样。 3 3留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包

104、装。的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。 4 4每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检的质量标准完成二次全检( (无菌检查和热原检查除外无菌检查和热原检查除外) )。2、留样管理成品的留成品的留样样（二）（二） 5 5如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，以发现药品变质的迹象。如发年对留样进行一次目检观察，以发现药品变质的迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。 留

105、样观察应有记录，并与药品稳定性考察的数据共同保留样观察应有记录，并与药品稳定性考察的数据共同保存。存。 6 6留样应按标示的条件至少保存至药品有效期后一年。留样应按标示的条件至少保存至药品有效期后一年。 7 7如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样进行检验。时取得留样进行检验。2、留样管理n n 物料的留样 1 1制制剂剂生生产产用每批原用每批原辅辅料和与料和与药药品直接接触的包装材料品直接接触的包装材料均均应应有留有留样样，体

106、，体积较积较大的与大的与药药品直接接触的包装材料品直接接触的包装材料( (如如输输液液瓶瓶) )，如成品已有留，如成品已有留样样，可不必，可不必单单独留独留样样。2 2除除稳稳定性定性较较差的原差的原辅辅料外，用于制料外，用于制剂剂生生产产的原的原辅辅料料( (不不包括生包括生产过产过程中使用的溶程中使用的溶剂剂、气体或制、气体或制药药用水用水) )和包装材料的和包装材料的留留样应样应至少保存至至少保存至药药品放行后两年。品放行后两年。3 3物料的留物料的留样应样应按按规规定的条件定的条件贮贮存，必要存，必要时还应时还应适当包适当包装密封。装密封。n n 中间产品的留样 必要必要时时，中，中间

107、产间产品也品也应应按相关按相关规规定留定留样样。 试剂管理试剂管理(1)(1) 试剂试剂、试试液、培养基和液、培养基和液、培养基和液、培养基和检检定菌定菌定菌定菌 ( (一一) )试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，并对其供应商进行评估。试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，并对其供应商进行评估。 ( (二二) )应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。注接收日期。 ( (三三) )应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在应按照相关规定或使用说

108、明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。 ( (四四) )试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制( (包括灭包括灭菌菌) )记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和标化因子，并有标化记录。应标注最后一次标化的日期和标化因子，并有标化记录。 ( (五五) )每次配制

109、的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。使用的记录。 ( (六六) )应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的书面规程和相应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的书面规程和相应记录。应记录。( (七七) )检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人人; ;检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。检定

110、菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。 试剂数据库的管理试剂数据库的管理试剂管理（2） 标准品或对照品管理基本要求标准品或对照品管理基本要求标准品或对照品管理基本要求标准品或对照品管理基本要求1 1、制定标准品或对照品使用和管理、制定标准品或对照品使用和管理SOPSOP： 制定建立制定建立标样标样的程序的程序, , 对对CP CP （可含（可含USPUSP、EPEP、BPBP、 JPJP）标样标样的管理清的管理清单单及序列号及序列号, , 标签标签的要求的要求, , 标样标样的批准及使用的批准及使用, ,存放条件和存放条件和标样标样的档案。的档案。2 2、应优

111、先使用法定标准品或对照品，法定标准品或对照品使用前无、应优先使用法定标准品或对照品，法定标准品或对照品使用前无 需检验；需检验；3 3、可以自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标、可以自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标 准，以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的书面规程；准，以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的书面规程； * *每批工作每批工作标标准品或准品或对对照品使用前照品使用前应应用法定用法定标标准品或准品或对对照品照品进进行行标标化，并化，并确定有效期，确定有效期，还应还应通通过过定期定期标标化化证证明工作明工作标标准品或准品或对对照品的效价或含量照品

112、的效价或含量在有效期内保持在有效期内保持稳稳定。定。*标标化化应应有相有相应应的的记录记录。4 4、标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日、标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日 期、有效期、首次开启日期、开启有效期、含量或效价、贮存条件期、有效期、首次开启日期、开启有效期、含量或效价、贮存条件 （标签贮存条件、实际贮存条件）；（标签贮存条件、实际贮存条件）；5 5、标准品或对照品应按规定的条件和方式贮存和使用。、标准品或对照品应按规定的条件和方式贮存和使用。 QC部门检查要点 1n n分析实验室n n微生物学实验室QC部门检查要点 2 分析实验室检

113、查要点分析实验室检查要点A.A.检查文件检查文件 1 1S0PsS0Ps 2 2人员人员B.B.检查数据检查数据 3 3设施设施 4 4仪器和校准仪器和校准 5 5样品的接收、存放和文件化样品的接收、存放和文件化 6 6测试程序测试程序 7 7记录结果记录结果 8 8标准溶液标准溶液 9 9重测重测 1010结果的评估监督结果的评估监督 1111方法验证方法验证QC部门检查要点 3设施设施 实验室维护是否良好实验室维护是否良好? ? 实验室布置是否整洁有序，并有足够的空间供摆放设备和操作实验室布置是否整洁有序，并有足够的空间供摆放设备和操作? ? 所有试剂和溶液所有试剂和溶液n n是否有明确的

114、标签，合适的名称是否有明确的标签，合适的名称? ?n n是否有接收日期和或有效期是否有接收日期和或有效期? ? 所有配制的溶液是否标明：所有配制的溶液是否标明：n n配制者姓名配制者姓名? ?n n配制日期配制日期? ?n n有效期有效期? ?n n浓度浓度1.分析实验室检查要点QC部门检查要点 4仪器及其校验仪器及其校验 是否有批准的所有实验室设备的预防性维修保养计划：是否有批准的所有实验室设备的预防性维修保养计划：n n是否有证据证实对设备实施了预防性维修保养是否有证据证实对设备实施了预防性维修保养? ?n n计划是否是根据仪器生产商的建议制定的计划是否是根据仪器生产商的建议制定的? ?n

115、 n如果不是，是否有书面说明变更的原因如果不是，是否有书面说明变更的原因? ?n n是否有文件证实实施维修保养的人员的资格是否有文件证实实施维修保养的人员的资格? ? 实验室的主要设备：实验室的主要设备：n n是否有书面操作程序是否有书面操作程序? ?n n是否有书面的校准程序是否有书面的校准程序? ?n n每台设备是否有有效的校准标志每台设备是否有有效的校准标志? ?n n检查仪器的校准记录：检查仪器的校准记录： 是否是最新的是否是最新的? ? 结果是否在限度之内结果是否在限度之内? ?n n是否有在发现仪器超过校准期后采取纠正措施的是否有在发现仪器超过校准期后采取纠正措施的S0P?S0P?

116、n n校准仪器需用校准时，是否有准备校准的书面程序校准仪器需用校准时，是否有准备校准的书面程序? ?1.分析实验室检查要点QC部门检查要点 5记录结果记录结果 检查分析人员的记录本：检查分析人员的记录本：n n页数是否齐全页数是否齐全? ?n n填写是否整洁并可读填写是否整洁并可读? ?n n所有修改是否签名和日期所有修改是否签名和日期? ?n n是否有记录本维护是否有记录本维护SOPSOP？n n是否有测试仪器的记录及原始数据是否有测试仪器的记录及原始数据? ?n n是否有所有计算的记录是否有所有计算的记录? ? 检查分析人员的记录本：检查分析人员的记录本：n n所有图、表和打印结果是否标明

117、：所有图、表和打印结果是否标明： 产品名称和批号产品名称和批号? ? 测试日期测试日期? ?n n如何把原始数据从记录本转到最终报告中如何把原始数据从记录本转到最终报告中? ?n n数字修约是否符合批准的数字修约是否符合批准的SOP?SOP?n n图表上的日期是否与分析日期相符图表上的日期是否与分析日期相符? ?n n记录本上是否标明样品通过或未通过测试记录本上是否标明样品通过或未通过测试? ?n n记录本上是否有分析人员的签名记录本上是否有分析人员的签名? ?1.分析实验室检查要点QC部门检查要点 7n n 微生物实验室检查要点微生物实验室检查要点A.A.检查文件检查文件 1 1SOPSSO

118、PS 2 2人员人员B.B.检查数据检查数据 3 3设施设施 4 4设备及仪器设备及仪器 5 5样品的接收、存放和文件化样品的接收、存放和文件化 6 6测试程序测试程序 7 7记录结果记录结果 8 8菌种的保存菌种的保存 9 9复测复测 1010结果的评估监督结果的评估监督 1111环境监测环境监测 1212方法验证方法验证QC部门检查要点 8n n1SOPS是否有部门是否有部门SOPSOP索引和全套索引和全套SOPs?SOPs?n n索引和索引和SOPsSOPs是否是最新版本是否是最新版本? ?n nSOPsSOPs是否按照索引进行组织是否按照索引进行组织? ?2. 微生物实验室QC部门检查

119、要点 9n n2 2人员人员 选选3 3名该部门的工作人员，检查其培训记录；名该部门的工作人员，检查其培训记录； 在上一年是否经过下列培训：在上一年是否经过下列培训：n nGMPGMPn nS0PS0Pn n微生物学技术微生物学技术 提问几位人员，了解其岗位操作知识；提问几位人员，了解其岗位操作知识； 人员是否能熟练地按照有关的人员是否能熟练地按照有关的SOPSOP进行操作；进行操作； 所有人员是否都有详细的工作描述所有人员是否都有详细的工作描述? ?2、微生物实验室QC部门检查要点 10n n3.3.设施设施 实验室维护是否良好实验室维护是否良好? ? 实验室布置是否整洁有序，并有足够的空间

120、供摆放设备和实验室布置是否整洁有序，并有足够的空间供摆放设备和操作操作? ? 所有试剂和溶液所有试剂和溶液n n是否有明确的标签，并有合适的名称是否有明确的标签，并有合适的名称? ?n n是否有接收日期和或有效期是否有接收日期和或有效期? ? 所有配制的溶液是否标明：所有配制的溶液是否标明：n n配制者姓名配制者姓名? ?n n配制日期配制日期? ?n n有效期有效期? ?n n浓度浓度? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 11n n3.3.设施设施 洁净室的维护是否良好洁净室的维护是否良好? ? 是否有洁净室清洁及消毒是否有洁净室清洁及消毒SOP?SOP?n nS0PS0P是否与生产用洁净

121、室的相同是否与生产用洁净室的相同? ? 是否有消毒剂配制记录：是否有消毒剂配制记录：n n消毒剂是否标明有效期消毒剂是否标明有效期? ? 是否有清洁记录并填写准确是否有清洁记录并填写准确? ?2.微生物实验室的审计QC部门检查要点 12n n4.4.设备及仪器设备及仪器 是否有经批准的实验室所有设备的预防性维修保养程序是否有经批准的实验室所有设备的预防性维修保养程序? ?n n是否有是否有证证据据证证明其明其执执行情况行情况? ? 是否有经批准的所有实验室仪器的校准时间表是否有经批准的所有实验室仪器的校准时间表? ?n n是否有是否有证证据据证证明其明其执执行情况行情况? ? 实验室用的设备：

122、实验室用的设备：n n是否有是否有设备设备操作操作S0P?S0P?n n每台每台仪仪器是否有有效的校准器是否有有效的校准标标志志? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 13n n4.4.设备及仪器设备及仪器 所有培养箱和冰箱是否与温度记录仪连接：所有培养箱和冰箱是否与温度记录仪连接：n n是否有要求是否有要求对对温度温度记录图进记录图进行常行常规规核核对对和和签签名的名的SOP?SOP?n n是否有是否有对对培养箱和冰箱培养箱和冰箱进进行清行清洁洁和消毒的和消毒的SOP?SOP?n n是否有文件是否有文件证证据据证实证实按按SOPSOP执执行行? ? 是否有经认可的实验室设备的年度确认计划是否

123、有经认可的实验室设备的年度确认计划? ? 检查最新的蒸汽灭菌柜验证文件：检查最新的蒸汽灭菌柜验证文件：n n验证验证是否按是否按时进时进行行? ?n n结结果是否符合可接受的果是否符合可接受的标标准准? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 14n n5.5.样品的接收、存放和记录样品的接收、存放和记录 是否有专人负责接收测试样品是否有专人负责接收测试样品? ? 是否有样品接收和记录是否有样品接收和记录SOPSOP？ 测试完成后样品是否保留测试完成后样品是否保留? ? 测试和报告完成后如何处置样品测试和报告完成后如何处置样品? ? 样品在测试前在实验室保存时间是否有限制样品在测试前在实验室保存时

124、间是否有限制? ? 检查培养箱和冰箱内部：检查培养箱和冰箱内部：n n设备设备是否清是否清洁洁? ?n n是否所有是否所有样样品都品都记录记录在在实验实验室日志上室日志上? ?n n所有物品是否有明确的所有物品是否有明确的标签标签? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 15n n6.测试程序是否有经批准的所有实验室操作测试程序是否有经批准的所有实验室操作测试程序? ?当颁布补充专论时，是否有程序确保文件及当颁布补充专论时，是否有程序确保文件及时更新时更新? ?检查正在进行的测试操作：产品名称、批号、检查正在进行的测试操作：产品名称、批号、测试程序测试程序2.微生物实验室QC部门检查要点 16n

125、 n6.6.测试程序测试程序 检查正在进行的测试操作：产品名称、批号、测试程序检查正在进行的测试操作：产品名称、批号、测试程序n n测试程序是否在现场测试程序是否在现场? ?n n是最新版本吗是最新版本吗? ?n n是否准确按照程序操作是否准确按照程序操作? ?n n测试方法是否经过验证测试方法是否经过验证? ?n n是否有培养基制备记录是否有培养基制备记录? ?n n培养基是否标明有效期培养基是否标明有效期? ?n n标签是否符合标签是否符合SOPSOP要求要求? ?n n工作开始前，分析人员是否对测试作记录工作开始前，分析人员是否对测试作记录? ?n n分析人员是否对所有测试细节作记录，包

126、括附贴打印结果和称量记分析人员是否对所有测试细节作记录，包括附贴打印结果和称量记录录? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 17n n7.7.记录结果记录结果 检查分析人员的记录本：检查分析人员的记录本：n n页数是否齐全页数是否齐全? ?n n填写是否清楚并可读填写是否清楚并可读? ?n n所有修改是否签名和日期所有修改是否签名和日期? ?n n是否有记录本维护是否有记录本维护S0P?S0P?n n是否有所有计算的记录是否有所有计算的记录? ?n n如何将原始数据从记录本转到最终报告中如何将原始数据从记录本转到最终报告中? ?n n数据修约是否与数据修约是否与SOPSOP相符相符? ?n n

127、记录本上是否有测试人员签名记录本上是否有测试人员签名? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 18n n8.菌种保存 是否接收和处理菌种的是否接收和处理菌种的SOP?SOP?接收菌种时是否有测试报告接收菌种时是否有测试报告? ?多长时间转种一次：多长时间转种一次：n n是否有最多转种代数的规定是否有最多转种代数的规定? ?n n是否遵照执行是否遵照执行? ?菌种的保存条件菌种的保存条件? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 19n n9.9.复复 测测 是否有复测是否有复测SOPSOP：同一样品：同一样品? ?新的样品新的样品? ?n nS0PS0P要求在复要求在复测测前需前需经经主管人主管人员

128、员同意同意吗吗? ?n nS0PS0P描述了使描述了使结结果无效的程序果无效的程序吗吗? ?n n是否定期是否定期对对复复测进测进行行评评估估? ?n n 程序要求程序要求对对复复测测的原因的原因进进行行书书面解面解释吗释吗? ? 检查过去检查过去6 6个月个月LALLAL内毒素测试结果：内毒素测试结果：n n是否是否进进行行过过复复测测? ?n n如果是，是否有如果是，是否有对对第一次第一次测试结测试结果无效的果无效的调查报调查报告告? ? 检查过去一年中任何无菌试验复测的调查报告。检查过去一年中任何无菌试验复测的调查报告。2.微生物实验室QC部门检查要点 20n n10.结果的评估管理 是

129、否有审核测试数据和计算的是否有审核测试数据和计算的SOPSOP？实验室签发实验室签发( (非测试人员非测试人员) )前是否对原始数据前是否对原始数据进行核对：进行核对：n n记录本是否经主管人员核对记录本是否经主管人员核对? ?n n核对人员核对后是否在记录本上签名核对人员核对后是否在记录本上签名? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 21n n11.11.环境监测环境监测 是否有监测压差的是否有监测压差的SOP?SOP? 是否有核对压力并签名的记录是否有核对压力并签名的记录? ? 是否有洁净室环境监测是否有洁净室环境监测SOPSOP：n n结果是否位于限度之内结果是否位于限度之内? ?n n当结果超出限度时，是否按当结果超出限度时，是否按SOPSOP采取纠正措施采取纠正措施? ? 检查过去检查过去3 3个月的监测记录：个月的监测记录：n n粒子计数粒子计数? ?n n流速流速? ?n n流型流型? ?n n沉降菌沉降菌? ?n n浮游菌浮游菌? ?2.微生物实验室QC部门检查要点 22n n12.方法验证所有内部方法是否经过验证所有内部方法是否经过验证? ?是否有关于微生物学方法验证的是否有关于微生物学方法验证的SOP?SOP?2.微生物实验室 2010 2010 年年年年1111月月月月