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1、心血管病人降糖药物的应用心血管病人降糖药物的应用心血管疾病在糖尿病者中的比率新诊断的2型糖尿病患者25%总糖尿病人群50%占糖尿病死亡原因 65-75%Am Heart J 1999;138:5330中国心脏调查结果-汇总（n=3513）中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志2006,22:7结结论论 在本研究入组人群(n=3513)中，高血糖人群 的比例约为80%糖尿病检出率为52.92%(1859例)，其中20.1%（706例）为新诊断病例糖调节受损检出率为26.38%（927例）， 除1例外均为新诊断中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志2006,22:7TZDsGlucose Insuli
2、nIIIIIIIIGGGGGGGGIGGGAdiposetissueLiverPancreasMuscleGutIGCarbohydrateStomach -glucosidaseinhibitorsSulphonylureasandmeglitinidesBiguanidesAdaptedfromKobayashiM.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl1):S3240.TZDsPrimary sites of action of oral antidiabetic agents美国大学组糖尿病计划(UGDP)1,027NIDDM1.Tolbutamide(1.5
3、g/d)or2.Phenformin(100mg/d)3.Fixed insulin (fit to surface area)or4.Regulated insulin regimen5.PlaceboUGDP主要结果甲磺丁脲组因猝死率较高，估计可能为心血管原因, 停止继续用药苯乙双胍组18个月后开始，因不良反应多而提前中止仅安慰剂、固定胰岛素、按需胰岛素3组相比,历时13年（1962-1975)，按需胰岛素组较前两组血糖低1.7-2.2 mmol/L最终的结果未能证实较好的血糖控制可预防或延缓并发症的发生SUR1/Kir6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir6.2心脏心脏SUR2B/Ki
4、r6.2血管平滑肌血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位FromLebovitzHE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1. 减少心肌耗能减少心肌耗能2. 潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管扩张血管
5、扩张FromGrossGJ,FryerRM.Circ Res.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourkeB.Circ Res.2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放缺血预适应现象缺血预适应现象心外膜心外膜上一根动脉的长时间上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞之后的长
6、时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）灶（缺血预适应现象） u IP IP 是一种强力的内源性机制，心脏保是一种强力的内源性机制，心脏保 护自身免于致死性的缺血。护自身免于致死性的缺血。u 当发生轻度心肌缺血，心脏当发生轻度心肌缺血，心脏K KATPATP 通道通道 自动开放时，出现自动开放时，出现IP IP u 抑制心脏抑制心脏 K KATPATP 通道开放的药物对缺血的通道开放的药物对缺血的 心肌可能有害，因为心肌可能有害，因为 K KATP ATP 通道开放是产通道开放是产 生生IPIP反应的基础反应的基础Bradyetal. J Am Coll Cardiol1998;31(5)
7、:950.缺血预适应现象缺血预适应现象 (IP) (IP) 磺脲类药物与心肌缺血的关系磺脲类药物与心肌缺血的关系临床实验临床实验 格列本脲一次口服格列本脲一次口服7,57,5毫克毫克-降低正常人小腿血流降低正常人小腿血流格列本脲静脉格列本脲静脉0.330.33微克微克降低二氮嗪增加的前臂血流降低二氮嗪增加的前臂血流格列本脲口服格列本脲口服4 4周周22型糖尿病型糖尿病, ,血压正常者循环阻力增血压正常者循环阻力增加加格列本脲口服格列本脲口服1010毫克毫克22型糖尿病急性缺血后心律失型糖尿病急性缺血后心律失常的发生下降常的发生下降CHDCHD冠状冠状A A成型术后成型术后, ,格列本脲对格列本
8、脲对IP(IP(二次扩张二次扩张) )阻断阻断. .提示提示: : 磺脲类药物对心脏可能有影响磺脲类药物对心脏可能有影响 循证医学研究 UKPDSn新诊断新诊断2型糖尿病，疗程型糖尿病，疗程(中位数中位数)10年年饮食控制组为主对照组饮食控制组为主对照组优降糖、氯磺丙脲优降糖、氯磺丙脲(1234例例)或胰岛素强化治疗组或胰岛素强化治疗组n强化治疗组较对照组心梗减少强化治疗组较对照组心梗减少16 % (p0.052)nUKPDS观察性研究观察性研究 (3642例例)按病例按病例10年疗程内年疗程内HbA1c平均值分层，平均值分层，HbA1c下降下降1%，心肌梗死下降心肌梗死下降14 % (p 0
9、.0001)糖尿病血管死亡下降糖尿病血管死亡下降 21% (p0.0001)DIAMICRON MR preservestheabilityofischemicpreconditioningtoreduceinfarctsize051015202530354045ControlIPCGLIBENCLAMIDE+ IPCDIAMICRON MR +IPC* P11mmol/l的急性心梗患者在溶栓和使用 阻滞剂的基础上随机分为两组： 1.常规降糖治疗组；2.胰岛素治疗组（静脉输注至少24小时-皮下胰岛素治疗至少3个月）胰岛素治疗组血糖显著低于常规治疗组胰岛素治疗组胰岛素治疗组常规治疗组常规治疗组3
10、 个月个月HbAHbA1C1C 降低降低降低降低-1.5-0.5-1012 个月个月p0.01p0.05p0.05p0.001DIGAMI-I的意义积极意义：尽早降低高血糖可显著降低心梗2型糖尿病患者的死亡率（此后众多研究显示急性心梗期间用胰岛素-葡萄糖溶液可降低死亡率）尚未解决的问题：最有效的治疗是早期的胰岛素静脉滴注还是长期的胰岛素皮下治疗？据此结果设计了DIGAMI 2研究DIGAMI 2 研究Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction2型糖尿病合并心梗的患者不同血糖控制方法对死亡率的
11、影响DIGAMI-2:设计48个中心个中心MI&DM1,253例例Insulin+Glucosei.v.st.multiinsulins.c.474例例Conventional306例例Insulin+Glucosei.v.st.Conventional473例例平均平均 随访随访1.941.031.941.03年年123研究方案与目的心梗治疗依据最新指南进行心梗治疗依据最新指南进行降糖治疗目标降糖治疗目标静脉输注期间尽快降低血糖，维持血糖静脉输注期间尽快降低血糖，维持血糖7-10mmol/l7-10mmol/l皮下注射胰岛素保持空腹血糖皮下注射胰岛素保持空腹血糖5-7mmol/l5-7mmo
12、l/l，非空腹血糖，非空腹血糖10mmol/l10mmol/l首要目的比较第比较第1组和第组和第2组死亡率组死亡率次要目的比较第比较第2组和第组和第3组死亡率组死亡率三级目的比较比较3组间中风、非致死性再梗塞等心血管疾病的发病率组间中风、非致死性再梗塞等心血管疾病的发病率三组的实际血糖控制没有差异月月43576%24h3183612246810910230BaselineGrpoup1Grpoup2Grpoup3HbA1c实际上第实际上第3 3组有组有14.4%14.4%的患者静脉滴注了胰岛素，的患者静脉滴注了胰岛素，2 2、3 3组各有组各有32.6%32.6%和和40.5%40.5%的患者
13、随后采用了皮下胰岛素注射的患者随后采用了皮下胰岛素注射结论：与DIGAMI 1 研究结论不同DIGAMI 2 研究不支持以下3个假说心梗后立即进行并维持胰岛素强化治疗可改善心梗后立即进行并维持胰岛素强化治疗可改善2 2型糖尿病患者的生存率型糖尿病患者的生存率胰岛素胰岛素- -葡萄糖输注治疗优于常规降糖治疗葡萄糖输注治疗优于常规降糖治疗胰岛素治疗可降低非致死性的再次梗塞和中风胰岛素治疗可降低非致死性的再次梗塞和中风的发生率的发生率原因分析强化胰岛素治疗组血糖没有达到控制目标第2、3组实际上都有相当比例的患者采用了胰岛素治疗三个组虽然治疗策略不同，但是达到的血糖控制没有差异总体死亡率尤其是常规治疗
14、组的死亡率远远低于预期值，实际样本量不足没有观察其他危险因子的情况DIGAMI 2 引起的思考DIGAMI 2 研究再次证实了高血糖是2型糖尿病患者心梗后远期死亡的一个独立危险因素进行大型的临床试验会遇到许多未想到的问题应对DIGAMI 2 还会有进一步的分析，并设计更完善、操作更严格的临床研究，方能明确胰岛素治疗是否优于常规治疗单纯控制血糖对防治大血管并发症的作用有限高血糖高血糖胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷增加肝糖产增加肝糖产生生DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687+抑制抑制肝糖产生肝糖产生减少糖摄取减少糖摄取延缓延缓 肠道对葡萄糖的吸收肠道对葡萄糖的吸收
15、 MetforminMetformin降糖机制降糖机制分解游离脂肪酸分解游离脂肪酸增加增加葡萄糖利用葡萄糖利用降糖以外的益处降糖以外的益处 Grant Diabetes Care 1996;19:64-66DeFronzo et al N Engl J Med 1995;333:541-549Nagi and Yudkin Diabetes Care 1993;16:621-629 任何糖尿病相关终点 糖尿病相关死亡 任何原因的死亡 心肌梗塞 * 与常规治疗相比较 UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865 危险性改变 * 32% 42% 36% 39%P 值
16、0.00230.0170.0110.01危险性改变 * 7% 20% 8% 21%P 值NSNSNSNS二甲双胍（格华止）强化治疗磺脲类/胰岛素强化治疗UKPDS: UKPDS: 在超重病人中不同药物的研究结果比较在超重病人中不同药物的研究结果比较ukpdsUKPDS:结 论二甲双胍（格华止） 、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防微血管并发症的发生（眼、足、神经）唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血糖控制还可以预防大血管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）Potential side-effects of Metformin Diarrhea leading to Malabsortion
17、of Vitamin B and Folic Acid, which in turn results in hyperhomocysteinemiaPotential risk of developing lactoacidosisInteraction with other drugsIncreased metformin-associated mortality over a 5-year follow-up. Cardiology.1999,91:195Increased mortality in combination with glibenclamide餐后高血糖餐后高血糖氧化应激氧
18、化应激血栓形成血栓形成粘附分子表达粘附分子表达内内皮皮功功能能失失调调动脉粥样硬化动脉粥样硬化早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐餐后高血糖加重内皮功能失调餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展促进动脉粥样硬化病变的发生和进展CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高甘油三酯升高LDLLDL氧化氧化a a 因子活化因子活化拜唐苹拜唐苹与心血管危险因素与心血管危险因素心血管危险因素 拜唐苹作用特点高血糖/餐后血糖峰值 下降胰岛素抵抗 改善 (NGT/IGT/DM)甘油三酯 下降LDL-胆固醇 下降HDL-胆固醇 升高血压 预防
19、高血压 降低血压(收缩/舒张)体重 下降或不增加纤溶/凝血机制异常 改善血管炎症 有益交感神经兴奋性 下降增龄 中老年患者尤其适用拜唐苹降低拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险人群心血管事件发病危险91% p=0.0226心肌梗死心肌梗死34% p=0.0059高血压高血压49% p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件4646ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPSTOPNIDDMNIDDM拜唐苹显著降低IGT人群平均IMT厚度平平均均I IM MT T厚厚度度增增加加值值( (m mm m) )P = 0.027P = 0.0
20、27M. Hanefeld et al. Stroke. 2004;35:1073-1078 平均干预时间为平均干预时间为3.93.9年年日治疗剂量为日治疗剂量为300 300 mg/mg/天天STOPSTOPNIDDMNIDDM拜唐苹显著降低拜唐苹显著降低2 2型糖尿病患者心血管事件发病危险型糖尿病患者心血管事件发病危险706050403020100发病危险发病危险 (%) (%)心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件-35%-64%HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-16.P=0.012P=0.006
21、1 glycemia triglycerides HDL FFA BP PAI-1 oxidative stressVSMC migration and proliferation LDLThiazolidinediones monocyte subendothelial transmigrationEffects of TZD on cardiovascular risk factors and atherosclerotic mechanismsEffect of Rosiglitazone on Ang II-accelerated Atherosclerotic Lesion Form
22、ation in Male LDLR-/- MicePreventive Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Stent Implantation in Patients with type 2 DiabetesDiabetes Care 2004,27(11) Restenosis Avndia vs Placebo 17.6% vs 38.2%Potential Disadvantages of TZDFluid retention(2%5%)Peripheral edema(2%5%)Increased body weightTran
23、sient decrease in hemoglobinIncreased in circulating plasma volumeNot indicated in patients with NYHA class 34 congestive heart failureRosiglitazone: effect on cardiac functionGlyburideRSG4mgbdBaselineWeek28Week52Baseline and week 28: glyburide n = 68; RSG n = 72Week 52: GLY n = 60; RSG n = 58*Repre
24、sents patients with a baseline and week 28 value.Mean ejection fraction determined by M-mode echocardiography.00.100.200.300.400.500.600.700.80Meanejectionfraction*StJohnSuttonMet al. Diabetes Care2002;25:205864.Error bars = SETZD and Cardiac Function(Circulation, 2003;107:1350-4)Decreased Vascular
25、Insulin ResistanceDecreased AfterloadImproved Neurohormoral Function (Decreased AT-II, ET-1,TNF-a)Improved Endothelial FunctionImproved Myocardial Function by increasing glucose uptake and decreasing FFA RelianceLVH regression TZD in Patients with Heart FailureOnly 74(0.3%) 0f the 24973 subjects wit
26、hout prior history of heart failure experienced new-onset HF.Only 69(3.5%) of the 1964 patients with a history of heart failure experienced a subsequent decompensationTZD hazard ratio was similar to that of insulin combined with other oral hypoglycemic agentsPresented to ADA&AHA,July,2002;ChicagoPPA
27、R-gamma agonists for the Prevention of Adverse Eventsfollowing Percutaneous Coronary Revascularization PPARPPAR: Design & ObjectivesHypothesis Via actions on vascular response to injury and anti-inflammatory effects, PPAR gamma agonists may prevent late ischaemic events following PCTAPrimary Objecti
28、ve Determine whether treatment w/RSG (8mg/day) prevents mortality, MI and Restenosis at 12 months (composite endpoint)Secondary Objectives Effect of RSG on 30 day and 6 month composite endpoint; Change in angina or heart failure classSecondary Objectives Markers of inflammation, Lipids, Insulin leve
29、ls, Insulin resistance, Proteinuria and Microalbuminuria Patient population Obese hypertensive or diabetic patients presenting for elective or urgent PCTAStudy design 200 patientsDouble-blind, randomized, RSG 8 mg/day vs placeboAvandia in Acute Myocardial InfarctionAMI Study:Acute MI Study: Objectiv
30、esObjectiveExamine the role of Avandia as a cardio-protection agentPrimaryPilot study to examine if Avandia can reduce mortality and CV morbidity over 30 days in diabetic and non-diabetic patients experiencing an AMISecondaryTo study if Avandia improves some of the key complications of AMICardiac da
31、mage Cardiac ischaemic burdenArrhythmia occurrenceHyperglycaemia Ventricular dysfunction Acute MI Study: DesignAMIStandard acute careDiabetics- AvandiaNon-Diabetics- AvandiaDiabetics-PlaceboNon-Diabetics-Placebo30 daysStandard care-insulin optionalStandard care-insulin optional60606060RECORD: Object
32、ive and TimingsHypothesis:Is combination of Avandia plus either metformin or a SU superior to combination of SU and metformin for CV outcomes.Primary Outcomes: Combined CV mortality and morbidity Secondary Outcomes: All cause mortalityTypes of CV morbidityKey CV Surrogates in all patientsBP, CRP, PAI-1, pro-insulin and split products, ApoB Timings:Study results available Q2008谢谢！结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！65
