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1、人类乳头瘤病毒基因分型及在宫颈癌早期筛查中的应用1.前言2008年10月6日上午11时30分左右（北京时间17时30分左右），瑞典卡罗林斯卡医学院宣布将2008年诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德-楚尔-豪森和两位法国科学家弗朗索瓦丝-巴尔-西诺西和吕克-蒙塔尼。2.豪森教授曾在海德堡的德国癌症研究中心担任了20年（至2003年）主任一职。他很早就意识到，一定的病毒可以引发癌症。在很长一段时间里，他的这一观点曾受到同行的冷嘲热讽。楚尔.豪森成功地从子宫颈癌样品中，分离出不同亚型的所谓人乳头状瘤病毒(HPV)。3. 子宫颈癌是女性中第二常见的癌症。哈拉尔德楚尔豪森曾花了十年的时间来寻找不
2、同的人类乳头状瘤病毒类型，这一工作由于这种病毒DNA只有部分进入基因组而变得很困难。他在宫颈癌切片发现了新的人类乳头状瘤病毒DNA，随后于1983年发现了可致癌的HPV16型病毒。他1984年从患宫颈癌的病人那里克隆了HPV16和18型病毒。在全世界各地百分之七十的宫颈癌切片中都发现了HPV16和18型病毒。基于楚尔.豪森的发现，使人类研制出了子宫颈癌疫苗。4.当诺贝尔奖评审委员会给哈拉尔德.楚尔.豪森教授打来电话时，这位72岁的学者完全没有任何思想准备，他对获奖极感意外。在子宫、阴茎癌、口腔癌和其它癌症中也都发现了人类乳头状瘤病毒。99.7%被证实患宫颈癌的患者可以检到人类人类乳头状瘤病毒，
3、每年有50万妇女患这种癌症。5.港星梅艳芳梅艳芳从4岁半登台表演，尽尝“歌女”的辛酸坎坷，到无人能及的百变歌后，风雨二十年屹然不倒，芳华绝代宫颈癌癌夺走了她年走了她年轻的生的生命，命，享年40岁又有多少年轻貌美的女性、又有多少幸福家庭因宫颈癌而黯然神伤、悲痛欲绝！6.双链双链DNA无包膜病毒无包膜病毒环状DNA，约8Kb病毒颗粒直径为5055nm。依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译。广泛分布在高等脊椎动物广泛分布在高等脊椎动物 有很高的种属特异性定向感染皮肤及粘膜的复层鳞状上皮定向感染皮肤及粘膜的复层鳞状上皮一、人乳头瘤病毒一、人乳头瘤病毒 （HumanPapillomaviruses,HPV）
4、7.型别与分布型别与分布 已发现100多种不同的亚型，其中超过40种可以感染人类的生殖器官，约30种与肿瘤有关。依据不同型别HPV与肿瘤发生的危险性高低可分1）低危型低危型：宫颈上皮内低度病变，引起外生殖器湿疣等良性性病（HPV6、11、42等）2）高危型高危型：宫颈上皮内高度病变，与宫颈癌的发生有关（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66及68等）某些亚型有地理位置的差异人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒（HumanPapillomaviruses,HPV）8. 人人乳乳头头瘤瘤病病毒毒HPV的的基基因因结结构构按按功功能能可可分分为为早早期期区区（E
5、区区）、晚晚期期区区（L区区）和和非非编编码码区区（LCR）三三个区域个区域E区分为E1E7开放阅读框架，主要编码与病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋白（HPV无E3）L区分L1和L2，分别编码主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白LCR是E区与L区间-6.41.0Kb的DNA片段，可负责转录和复制的调控HPV的的基因结构基因结构9.HPV基因结构模式图基因结构模式图10.宫颈癌的病因学研究进展宫颈癌的病因学研究进展 ：早在十九世纪四十年代，一位意大利医生RegoniStern最早提出结婚与否与宫颈癌的发生可能有关。1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头状瘤病毒（Humanp
6、apillomavirus，HPV）颗粒。至89年左右，约翰.霍普金斯大学教授KeertiShah证实子宫颈癌与HPV感染有直接关系。1995年世界卫生组织国际癌症研究所（IARC）专题讨论会认为：HPV感染是宫颈癌发生的主要病因。 HPV与宫颈癌与宫颈癌11.HPV感染途径及危险因素感染途径及危险因素感染途径：感染途径：主要为性传播和直接皮肤接触主要为性传播和直接皮肤接触特别案例：母亲分娩过程中传播至婴儿的口腔特别案例：母亲分娩过程中传播至婴儿的口腔危险因素：危险因素：1、年龄因素：、年龄因素：30岁以后岁以后HPV感染率下降，但危险性提高。感染率下降，但危险性提高。2、性行为的影响：初次性
7、交年龄越小，性伴侣数量越多，感染率越高；、性行为的影响：初次性交年龄越小，性伴侣数量越多，感染率越高；3、避孕方法：尚无一致意见；、避孕方法：尚无一致意见；4、免疫抑制状态使、免疫抑制状态使HPV感染的危险性增加：如感染的危险性增加：如HIV感染后、肾移植等。感染后、肾移植等。12.HPV与宫颈癌HPV与宫颈癌的发生有97.5%以上的相关性高危型HPV的持续性感染，是女性宫颈癌发生的主要原因。潜伏期在1.5到5年左右宫颈病变CIN3组织切片中HPV的检出率为99.7目前已经确定高危型高危型HPV的持续性感染的持续性感染是宫颈癌患病的关键病因13.HPV的致癌机理的致癌机理HPVE6蛋白间接抑制
8、p53活性HPVE7蛋白与RB蛋白结合，RB蛋白不能抑制E2F的转录而使细胞分裂增殖HPV16-E5通过作用CDK抑制剂p27调节表皮生长因子受体信号转导途径14. 特点特点l快速诊断HPV的感染，并鉴定HPV亚型l可用于临床诊断和女性常规体检 技术先进性技术先进性l应用PCR技术和膜杂交技术可同时检测18种高危型种高危型和5种低危型种低危型HPVl目前国内同类产品中分析检测通量最大人乳头瘤病毒基因分型检测人乳头瘤病毒基因分型检测HPV33、35HPV16、4315.保守区保守区变异区变异区Primer upPrimer downHPV16HPV58HPV16、43HPV18HPV分型检测基因
9、芯片设计原理分型检测基因芯片设计原理16.基因芯片检测阅读系统直接输出的检测报告单基因芯片检测阅读系统直接输出的检测报告单17.HPV在欧洲的常见分型和感染率最常见的低危型（HPV6、11）最常见的高危型（HPV16、18、31、33、45、58 ）HPV16HPV18HPV45HPV31HPV33Other宫颈癌患者中高危型HPV感染率(欧州2000年资料)18.深深圳圳不不同同HPV亚亚型型的的检检出出频频率率统统计计 （WHO项目）项目） 注：1.本表统计样本数为1153例，其中阳性样本数为119例；由于检测样本中存在复合感染，故亚型的检出频率（该亚型的检出次数/所有亚型的检出次数）10
10、0，所有亚型检出次数为226。2.本表统计数据由WHO深圳项目提供，HPV分型基因检测试剂由亚能生物技术（深圳）有限公司提供。19.浙江12000例HPV检测初步结果分型情况：16型占26%左右，其他依次为58、33、52、45、18。与其他地区的统计有明显差异。高危人群阳性率在30%左右，普通人群在11%左右。温州地区丽水地区阳性率明显高于省内其他地区。进一步的研究正在进行中。20.国内对不同亚型感染致病性研究近况北京大学第一临床医院赵健等对1715例患者研究表明：在高危型中，致癌性最强的是16型，其次是33和31型。（十五攻关资助项目）。在北京中日友好医院进行的591例研究中，发现多重感染
11、患者发生宫颈癌的危险性明显高于单一感染者，对放疗敏感性差，无进展生存期和带瘤生存期比单一感染者明显缩短。21.样本采集 HPV的的临床床样本主要是用本主要是用宫颈脱落脱落细胞采集胞采集器于器于宫颈口取表皮脱落口取表皮脱落细胞胞 采采样前，先用棉拭子将前，先用棉拭子将宫颈口口过多的分泌物擦去。更多的分泌物擦去。更换采集器，采集器，紧贴宫颈口旋口旋转4-54-5周以保周以保证获得更多的上得更多的上皮皮细胞胞样品，将取品，将取样后的采后的采样器放入洗脱管中。器放入洗脱管中。 采集的采集的样本在室温放置不超本在室温放置不超过4 4小小时，4保存不超保存不超过2424小小时，-20-20保存不超保存不超
12、过3 3个月。个月。样本本应避免反复避免反复冻融融。22.二、宫颈癌 是最常见的妇科恶性肿瘤 是危及妇女生命健康的第二大杀手，仅次于乳腺癌 全世界每年新增病例数为46万人 其中我国新增病例数为13万人，接近全球总数的1/3，且多为中晚期 我国每年约有5.3万女性死于宫颈癌。23.发病年龄特点2050岁宫颈癌高发50岁以后发病率下降20岁以前的宫颈浸润癌少见无性生活者年轻女性少见24.年轻化特点发病年龄提前5年，30-35岁发病比例增多宫颈癌年龄主要在3448岁，其中40岁以下者占33.3%，40以上岁者占66.6%。我们曾发现过年仅26岁的宫颈癌患者25. 宫颈癌的早期癌的早期筛查26.未见上
13、皮内病变鳞状上皮细胞异常腺上皮细胞异常未见上皮内病变鳞状上皮细胞异常腺上皮细胞异常ASC（Atypical Squamous Cells)：非典型鳞状上皮细胞ASC-US（ASC of Undetermined Signification）:意义不明确的非典型鳞状上皮细胞ASC-H（ASC cannot exclude HSIL）：意义不明确的非典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变L-SIL（Lowgrade Squamous Intraepithelial Lesion）：低度鳞状上皮内病变HPV感染、CIN IH-SIL（Highgrade SIL）：高度鳞状上皮内病变与CIN II、
14、CIN III或原位癌含义一致SCC（Squamous Cell Carcinoma）：鳞状细胞癌AGC（ Atypical Glandular Cells)：非典型腺上皮细胞AIS（Adenocarcinoma In Situ)：腺原位癌ACA（ Adenocarcinoma）：腺癌组织学检查的分类：组织学检查的分类：CIN（Cervical Intraepithelial Neoplasm)：宫颈上皮内瘤变CIN I：轻度不典型增生 CIN II：中度不典型增生 CINIII：重度不典型增生、原位癌2001年版年版TBS（The Bethesda System)报告分类中报告分类中常见的细
15、胞学诊断宫颈癌前病变的几个术语解释：常见的细胞学诊断宫颈癌前病变的几个术语解释：27.正常妇女HPV暴露主要是性传播感染几率：40HPV年龄30岁平均824个月CIN I（组织学）CIN II/III（组织学）无细胞学改变/HPV消除子宫颈浸润癌机体免疫机制辅助致癌因素图图 HPV感染与宫颈病变的自然过程感染与宫颈病变的自然过程潜伏感染期 亚临床感染期 临床症状期 HPV相关肿瘤期810年28. 临床提示，从HPV的持续感染到一般的宫颈癌前病变并最终发展为宫颈癌大约需要8-10年。因此，必须采取适当的预防和筛查措施，才能够阻止宫颈癌的发生并有望最终消灭宫颈癌。在现代医学技术的支持下，妇科医生应
16、该大有作为。筛查是早诊早治关键筛查是早诊早治关键 29.筛查间隔时间筛查间隔时间（年）（年）1 12 23 33 35 55 510101010阳性病变风险阳性病变风险系数系数1 12 22.52.53 34 49 9备注：13年筛查间隔比较安全，随着筛查间隔的增加，风险大幅度增加。表：筛查间隔时间与阳性病变风险系数表表：筛查间隔时间与阳性病变风险系数表30.表：表：不同的不同的筛查频率，可以降低的率，可以降低的宫颈癌的累癌的累积发病率病率 筛查频率累积发病率的降低（）每年筛查一次90-93每两年筛查一次86-91每三年筛查一次75-88一生筛查5次61-74一生筛查3次35-55一生筛查2次
17、29-42一生筛查一次17-32摘自：Goldie SJ, et al. 2001.13 ；筛查策略所应用方法包括：1-VIA检查，2-HPV检测，3-巴氏涂片。31.筛查对象：三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女。起始年龄：经济发达地区：2530岁，经济欠发达地区：3540岁，高危人群起始年龄应相应提前。终止年龄：65岁以上危险性极低。筛查间隔：每年一次，若连续两次HPV和细胞学筛查均为正常，可延长筛查间隔时间至58年。发达国家：1668岁，HPV+TCT，间隔35年。中国癌症研究基金会（CCRF）宫颈癌筛查及早诊早治指南32.中国癌症研究基金会（CCRF）宫颈癌筛查及早诊早治指南筛查方
18、案：基本方案：肉眼观察冰醋酸试验（碘液试验）（农村普查）一般方案：HPV+papsmear检测（二级及以上医院）最佳方案：HPV+TCT检测（发达地区）检查后随访对象：细胞学低度病变、CIN I以上者、“特殊职业”妇女人群、年龄30 岁以上的高危HPV感染者，每年定期随访检查。注意事项：1、月经来潮后1018天为最佳检查时间2、检查前48h内不要做阴道冲洗，不用使用阴道内用药物3、检查前48h内不要行性生活33.34.宫颈癌的常规临床检测方法临床检查：如肉眼观察、阴道镜等操作简便，但准确率和特异性有待提高（50-70）细胞学检测：观察宫颈上皮细胞的变异，常见方法有：巴氏涂片、LCT、TCT等（
19、70%以上）1）长期宫颈糜烂可导致宫颈上皮细胞形态变异，但非HPV引起的细胞形态异常与宫颈癌病变没有直接联系。2）在感染早期，细胞往往不会出现形态变化，但此时HPV对细胞内遗传物质的损伤可能已经产生。病毒学检测：HPV DNA检测（PCR方法），常见方法有：基因芯片分型检测、HC-2、荧光PCR等特异性强、灵敏度高，操作简便快捷(98%)35.宫颈分泌物宫颈分泌物HPVHPV结果结果注：亚能和凯普均以13种高危型别统计若以23种型别计算，亚能HPV阳性129例，阳性率为11.3 。 共剔除18例13种型别以外的型别36. （一）宫颈病变的筛查一）宫颈病变的筛查 1、HPV检测的最大优势之一在于
20、发现高危型HPV阳性而细胞学涂片正常的妇女，因为这一人群中10会在四年内发展成CIN。 2、筛查并浓缩高风险人群，便于进行有效监控，早期发现宫颈癌。 3、HPV检测的阴性预测值为99，可将筛查间隔延长至3年一次，大大地降低了检查成本。 敏感性：敏感性：88100 特异性：特异性：98 阴性预测值：几乎阴性预测值：几乎100三、三、HPV检测的临床意义检测的临床意义37.表表 HPV型别与宫颈病变型别与宫颈病变常见常见常见常见HPVHPV型别型别型别型别宫颈病变宫颈病变宫颈病变宫颈病变6 6，1111湿疣，湿疣，CINICINI1616CIN,CIN,1818CINCIN3030，4040，58
21、58，6969CINCIN3131，3333，3535，3939CINCIN4545，5151，5252，5656CINICINI4242，4343，4444CINICINI5353正常宫颈上皮正常宫颈上皮5454尖锐湿疣尖锐湿疣5555鲍温样丘疹病鲍温样丘疹病5959VINVIN6161，6262，6464，6767VaINVaIN6666鳞癌鳞癌7070外阴乳头状瘤外阴乳头状瘤38.图：图： 德、法、英三个国家研究数据总概德、法、英三个国家研究数据总概HPV（）是宫颈病变的重要依据，持续的（）是宫颈病变的重要依据，持续的HPV感染是感染是CINII/CIN III的重要条件，的重要条件，相
22、对于相对于TCT检测，检测，HPV检测敏感度更高，更有临床意义，在欧洲已经作为首选筛查检测敏感度更高，更有临床意义，在欧洲已经作为首选筛查方法。方法。39.GC-HPV与TCT的差异GC-HPVGC-HPVGC-HPVGC-HPVTCTTCTTCTTCT两种检测的差异两种检测的差异两种检测的差异两种检测的差异病原学检测病原学检测病原学检测病原学检测细胞学检测细胞学检测细胞学检测细胞学检测两种检测对宫颈两种检测对宫颈两种检测对宫颈两种检测对宫颈癌筛查的提示癌筛查的提示癌筛查的提示癌筛查的提示全程提示全程提示全程提示全程提示即时提示即时提示即时提示即时提示临床意义临床意义临床意义临床意义提示有患癌
23、的可能，提示有患癌的可能，提示有患癌的可能，提示有患癌的可能，确定已经发生细胞形确定已经发生细胞形确定已经发生细胞形确定已经发生细胞形态改变者的病因态改变者的病因态改变者的病因态改变者的病因判断是否进入亚判断是否进入亚判断是否进入亚判断是否进入亚临床期或临床期临床期或临床期临床期或临床期临床期或临床期40. （二）（二）HPV检查提供了检查提供了CIN治疗后随诊手段治疗后随诊手段 1、可预测病变恶化或术后复发的风险，有效指导术后追踪。 2、术后6个月、12个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可最大限度减少病人的焦虑。 3、若术后HPV检测阳性，提示有残留病灶及有复发的可能。 CIN患者： 成
24、功治疗率达9095，复发率10； 但比正常人发生浸润癌的几率仍高45倍； 危险期：8年左右； 41.病变病变进展（恶化）进展（恶化）持续（稳定）持续（稳定）消退（逆转）消退（逆转）级别级别级别级别单纯单纯单纯单纯HPV HPV CIN I CIN I CIN IICIN IICIN IIICIN III风险率风险率风险率风险率(%)(%)5 5151530304545持续率持续率持续率持续率(%)(%)1515373735355656消退率消退率消退率消退率(%)(%)8080575743433232CIN级别发展为级别发展为CC的风险评估的风险评估说明：说明：CIN级别越高，其消退和逆转的机
25、会越小。各型级别越高，其消退和逆转的机会越小。各型CIN和宫颈癌和宫颈癌中高危型中高危型HPV感染率达感染率达98%以以42.对高危病人的预防措施对于高危病人应检测人乳头瘤病毒（HPV）特特别应重重视是高危型是高危型HPV合并感染者合并感染者应进一步行阴道一步行阴道镜检查+活活检若无异常加若无异常加强随随访有异常有异常应行行宫颈锥切或者切或者LEEP，术后加后加强随随访（4-6月行月行TCT）43. 宫颈病变的治疗宫颈病变的治疗 “治病治病”即即“治毒治毒”-郎景和教授语录郎景和教授语录44.一、物理治疗 ：电凝、冷冻、微波、激光等。二、手术治疗 ：LEEP、子宫颈锥切术等。三、药物治疗：抗生
26、素、干扰素、HPV疫苗（预防型和治疗型）、药物。45.子宫颈筛查经过的处理原则慢慢性性宫颈炎炎：物物理理治治疗，激激光光、电烙烙、微微波波、冷冷冻子子宫颈CINCIN的的处理理 CIN CIN 物理治物理治疗：激光，微波等：激光，微波等 CINCIN Leep Leep治治疗， CIN CIN 一般情况下会一般情况下会诊断断为CINCIN，不再可能采用物理治，不再可能采用物理治疗手段手段 当排除了当排除了CISCIS（腺原位癌），治，治疗可行可行LeepLeep治治疗 已确已确诊为CISCIS或更或更严重，目前不可能采用重，目前不可能采用LeepLeep治治疗，而可能冷刀，而可能冷刀锥切切 若
27、已完成生育者，一若已完成生育者，一经诊断断为CISCIS，应接受全子接受全子宫切除手切除手术 46.HPV检测后处理原则（综合）对可疑病例进行HPV检查：阴性：进行常规治疗(针对症状体症进行治疗)。阳性：HPV结果阳性而未做细胞学检查必须进行TCT检查。47.HPV检测后处理原则HPV阳性而TCT阴性：1、年龄30岁且高危型阳性，必须进行阴道镜检查、活检。同时进行物理和药物治疗（包括症状体症不明显者），并在治疗后复查疗效。48.HPV检测后处理原则HPV和TCT同时阳性：1、必须进行阴道镜检查、活检，进行物理或手术治疗，同时进行药物治疗，并在治疗后进行复查。2、处理时在参考TCT结果的处理原则
28、基础上，应该更加严格和慎重，特别是对HPV多重感染同时合并有TCT结果阳性患者。因为这些患者发展成宫颈癌的风险极高。49.50.51.52.关于纳可佳治疗HPV感染的情况 红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂由沈阳胜宝康生物制药有限公司研制、生产，商品名“纳可佳”，可有效治疗HPV感染和宫颈癌前病变。其药效机理已经过基础药效实验证实和批量临床病例验证。目前，该新药已向国家药监局申报三期临床试验。纳可佳的新疗法为世界上治疗HPV感染和宫颈癌前病变，更好的防治宫颈癌探索出一条新路。 53. 纳可佳是国家二类生物新药，属于非特异性免疫调节剂。 商品名：纳可佳 通用名：外用红色诺卡氏菌细胞壁骨架 国家批准文号是
29、：国药准字S20030009 临床主治HPV感染引起的宫颈糜烂、合并宫颈病变的宫颈糜烂等各型宫颈糜烂。54.纳可佳适宜治疗人群是：持续HPV感染者30岁以上HPV感染者反复发生HPV感染者宫颈癌前低度病变患者宫颈上皮细胞不典型患者以及还可以为非危险人群的HPV感染者进行预防治疗，对宫颈癌高度病变患者进行配合治疗。55.纳可佳的上药方法1 1、宫颈贴附上附上药法法 这种上法是纳可佳使用中常规上药方法，通常的宫颈病症均可使用。就是将浸纳可佳药液棉球紧紧贴附在宫颈创面处。2 2、宫颈口干粉上口干粉上药法法 在临床治疗宫颈糜烂过程中，一些医生发现对于较重的宫颈糜烂病人或者宫颈创面痊愈较慢者，用纳可佳冻
30、干粉，直接在宫颈口上药效果良好。因为这类病人大多宫颈移行带在宫颈口内外处，是病源所在，所以用纳可佳干粉在此上药疗效更佳。56.3 3、宫颈管推注上管推注上药法法 对于移行带或病灶感染在宫颈口内的病人，仅在宫颈表面上药难以根本上治愈，所以针对这种病情，先用长棉签清洁下宫颈管，用1ml生理盐水稀释纳可佳药液，用长细注射器（不带针头）将1ml纳可佳药液缓慢推注到宫颈管内，然后再用带尾棉球贴附，对消除宫颈管内炎症效果良好。57.4、宫颈活检创面上药法 在宫颈炎症检查中，一些可疑病变部位需活检确诊，活检进行后宫颈表面留下活检创面，对此完全可以使用纳可佳药液棉球贴附治疗，因为活检后将宫颈疑似病变组织取走，
31、利于接续治疗，同时因活检又留下创面，纳可佳上药更直接，药液吸收好，利于纳可佳清除病变残余和消除HPV感染。 58.5 5、宫颈管管诊刮后上刮后上药法法 对于一些高度怀疑宫颈口内有病变和重度感染的病人，医生往往采用宫颈诊刮方法收取宫颈管分泌物用于检测分析，所以宫颈管诊刮后，宫颈管内分泌物已清净，这时在宫颈管上药更利于纳可佳药效作用发挥。因此，可以在宫颈管诊刮后，采用宫颈管或宫颈口上药，利于治疗宫颈管内病变或感染。59.6、宫颈术后创面上药法 对于宫颈癌前病变中CIN-、CIN-或HSIL的病人，临床通常会采用LEEP、冷刀锥切等手术治疗。这时为了帮助清理术后残余和清除HPV感染，可以使用纳可佳进
32、行配合治疗，还可促进创面的修复，能加快上皮组织的愈合。利于清除病变残余和清除HPV感染。60.7、纳可佳上药可用“加密加量”法 对于有些HPV感染较重者或宫颈癌前病变患者，在治疗初期第一周可采用1天上一次药的方法，还可以一次上2支药的方法，使得机体免疫系统快速激活，快速进入峰值状态，有利加快疗效进程。61.纳可佳治疗疗程1 1、轻中度中度HPVHPV感染的感染的疗程程 对于单型HPV感染，年龄较轻者: 一个月一个疗程的治疗期（10次用药），第二个月上皮组织修复期。2个月为一个治疗周期。2 2、中重度中重度HPVHPV感染的感染的疗程程 对于反复HPV感染或HPV持续感染者： 二个月二个疗程的治
33、疗期，第三个月为上皮组织恢复期，三个月为一个治疗周期。62.3 3、轻中度中度宫颈癌前病癌前病变的的疗程程 对于低度的宫颈癌前病变患者： 需三个月三个疗程的治疗期，第四个月为宫颈上皮组织的恢复期，四个月为一个治疗周期。 4 4、轻中度中度宫颈癌前病癌前病变伴有伴有HPVHPV感染的感染的疗程程 对于低度宫颈癌前病变的同时又伴有高危型HPV感染者： 可按三个月三个疗程治疗，第四个月修复，经检查未完全痊愈者可再增加一个疗程治疗。63.纳可佳临床治疗的特点和注意事项 由于HPV感染的特点和纳可佳生物新药的特点具有良好的一一对应性，因此决定了纳可佳治疗HPV感染具有更好的针对性。所以纳可佳治疗方法的提
34、出，丰富了目前临床治疗的方法，为病人和医生提供了更多的治疗选择。64.总结预防为主早期发现、早诊断、早治疗将宫颈癌消灭在萌芽状态之中！宫颈癌是唯一病因明确的癌症。唯一病因明确的癌症。 唯一可以早期唯一可以早期发现及及预防的癌症。防的癌症。唯一可望消唯一可望消灭的癌症。的癌症。65.附、地中海贫血的基因检测附、地中海贫血的基因检测66.1-地中海贫血l-地地中中海海贫贫血血（简称-地贫）是由于-珠蛋白基因突变导致肽链表达失衡而产生的单基因遗传血液病。多由-珠蛋白基因的缺失突变所致。l研究发现中国地区常见的3种-地贫主要由-SEA、-3.7、-4.2缺失引起。67.-地贫基因缺失示意图-a3.7-
35、a4.2-SEA a2 a1a2a1 168.ao Thal trait(aa/-SEA)Normal (aa/aa)Hb H disease(-a3.7/-SEA)(-a4.2/-SEA)a+ thal trait(aa/-a3.7)(aa/-a4.2)Hb Barts Hydrops(-SEA/-SEA) -珠蛋白基因型（含缺失型）珠蛋白基因型（含缺失型）69.-地贫的基因型与表现型Normal (/) 1）正常）正常+ thal trait(/-3.7)(/-4.2)2）静止型：单一）静止型：单一基因缺失或丧失功能基因缺失或丧失功能 临临床床无无任任何何症症状状，一一般般血血液液学学检检
36、查查无无异异样样，仅仅平平 均红细胞体积均红细胞体积(MCV) 位于正常值下限。位于正常值下限。70.Hb H disease(- 3.7/-SEA)(- 4.2/-SEA)o Thal trait( /-SEA)4）血红蛋白）血红蛋白H病：病：3个个基因缺失或丧失功能基因缺失或丧失功能 肝肝脾脾肿肿大大，中中度度贫贫血血。小小细细胞胞，低低色色素素，HbH含含量量较较高高，易易发发生生溶溶血血，有有些些病病例例需需不不定定期期输输血血，症症重重者者甚至需切除脾脏。甚至需切除脾脏。3）标准型：）标准型：2个个基因缺失或丧失功能基因缺失或丧失功能 临临床床无无症症状状，血血液液学学检检查查出出现
37、现轻轻微微贫贫血血，红红细细胞胞大大小小不不均均一一，平平均均红红细细胞胞体体积积(MCV) 及及平平均均血血红红蛋蛋白白含含量量(MCH)明显偏低。明显偏低。Hb Barts Hydrops(-SEA/-SEA)5）Hb Barts 水水肿肿胎胎儿儿综综合合症症：4个个 基基因因缺缺失失或或丧丧失功能失功能 患患胎胎于于妊妊娠娠晚晚期期或或产产后后数数小小时时内内死死亡亡，全全身身水水肿肿，肝肝脾脾肿肿大大。由由于于胎胎儿儿无无法法合合成成 亚亚基基，脐脐血血血血红红蛋蛋白白（ Hb Barts ， 4）含量高。）含量高。71.特点 可同时检测-SEA、-3.7、-4.2等3种缺失型-地中海
38、贫血。可检出无临床症状的静止型-地贫（/-3.7、/-4.2）。地贫的临床诊断、婚前检查、产前检查及产前诊断，可广泛用于筛查。技术先进性 比传统方法增加-3.7、-4.2基因缺失型的检测。应用多重PCR技术同时检测3种不同的缺失型。-地中海贫血基因诊断72.-地中海贫血(缺失型)基因诊断-采用直接电泳判断结果Lane fragment notes MDNAMarker1.(/)1.8kbsingle2.(/-4.2)1.8kb;1.6kb3.(/-3.7)2.0kb;1.8kb4.(-4.2/-SEA)1.6kb;1.3kb5.(-3.7/-SEA)2.0kb;1.3kbM12345 - -珠
39、蛋白基因型珠蛋白基因型 PCRPCR产物片段长度产物片段长度1.8kb-4.21.6kb-3.72.0kb-SEA1.3kb注：注：73.-地中海贫血(突变型)基因芯片结果74.2-地中海贫血 -地中海地中海贫血血是一种由于-珠蛋白基因（5个功能基因、一个假基因）突变（目前已发现有80多种）导致肽链表达失衡而产生的单基因遗传血液病，多由-珠蛋白基因点突变所致。在中国人群中常见的突变位点有CD41-42M，-28M，IVS-II-654M，CD71-72M等75.编码区的无义突变、移码突变和起始密码突变：如CD41-42，CD71-72，CD17突变形成终止子，表现为0。非编码区IVS-1和IV
40、S-2突变如IVS-II-654突变影响mRNA的拼接，表现为。影响转录的突变：如-28，-29的突变影响基因的转录，表现为。导致导致 -地中海贫血的地中海贫血的 -珠蛋白基因突变类型珠蛋白基因突变类型76.-地贫的基因型与表现型1）重型）重型-地中海贫血地中海贫血 所有患者有组织缺氧症状，可出现“地中海贫血面容”，生长发育迟缓。红细胞体积小且低色素。过剩的游离链形成链包涵体，引起溶血性贫血，靠输血维持生命。/、0/0、0/（纯合子或双重杂合子）2）轻型）轻型-地中海贫血地中海贫血 患者症状较轻，轻度贫血，轻度肝脾肿大。红细胞脆性降低，小细胞，低色素，MCV、MCH较低。A/、A/0（杂合子）
41、3）中间型）中间型-地中海贫血地中海贫血 患者临床症状介于重型和轻型之间，如中度偏重贫血，生长发育迟缓，黄疸等。血液检查呈小细胞低色素贫血症。/、/0（纯合子或双重杂合子）77.TATA box nt -30 (T to C)TATA box nt -32 (C to A)IVS-1 nt 1 (G to T)IVS-1 nt 5 (G to C)IVS-1 nt 3 (T to G)IVS-2 nt 5 (G to C)Codon 8 (-AA)Codon 8-9 (+C)TATA box nt -29 (A to G)Codon 14-15 (+G)Codon 26 (G to A)Cod
42、on 27-28 (+C)Codon 30 (A to G)Codon 31 (-C)Codon 37 (G to A)Codon 41 (+T)Codon 43 (G to T)Codon 95 (+A)Codons 41-42 (-CTTT)Codon17(A to T)TATA box nt -28 (A to G)IVS-nt 654 (C toT)Codons 71-72 (+A or T)42.1%27.8%9.5%7.9%4%Exon1+2Exon3Exon1+2Exon1+2Exon1+2Exon1+21%Codon 26 (G to A)Exon1+2 -地中海贫血常见的突变
43、位点和频率地中海贫血常见的突变位点和频率78.特点特点可对17个突变位点（8个常见位点及9个少见位点）进行检测-地贫基因诊断；携带者检出技术先进性技术先进性应用反向点杂交技术，同时检测18种中国人群常见的突变类型合理的探针设计明显减少了非特异性杂交反应的发生。位点设计更合理，突变位点都有相应正常对照，结果易于判定-地中海贫血基因检测79. -地中海贫血基因芯片检测的设计原理地中海贫血基因芯片检测的设计原理 HBB1HBB2HBB341427172正常探针正常探针突变探针突变探针41-42M/N65471-72M/654M 血红蛋白基因血红蛋白基因80.基因芯片检测阅读系统直接输出的检测报告单基因芯片检测阅读系统直接输出的检测报告单81. 谢谢！82.
