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1、耐药形势下抗菌药的合理应用耐药形势下抗菌药的合理应用李光辉李光辉复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院BAD BUG,BAD BUG,NO DRUG, NO DRUG, NONO ESKAPE ESKAPEE EnterococcusnterococcusS Staphylococcus taphylococcus K KlebsiellalebsiellaA AcinetobactercinetobacterP PseudomonasseudomonasE Enterobacternterobacter3自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明
2、显下降美国批准上市的新抗菌药物美国批准上市的新抗菌药物 1983-20101983-2010 4Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 127903 03 吉米沙星吉米沙星 GemifloxacinGemifloxacin03 03 达托霉素达托霉素 DaptomycinDaptomycin04 04 替利霉素替利霉素 TelithromycinTelithromycin05 05 替加环素替加环素 TigecyclineTigecycline07 07 多立培南多立培南 DoripenemDoripenem07 Retapamulin 07 Reta
3、pamulin 08 08 头孢罗膦头孢罗膦 CeftarolineCeftaroline09 09 特拉万星特拉万星 TelavancinTelavancinWorld Health Day 7 April 2011World Health Day 7 April 2011Antimicrobial resistance and its global spreadAntimicrobial resistance and its global spread5谢谢！谢谢！抗菌药物的合理应用策略抗菌药物的合理应用策略( (一一) )抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则( (二二)
4、)抗菌药物敏感试验抗菌药物敏感试验( (三三) )抗菌药物的预防性应用抗菌药物的预防性应用( (四四) )抗菌药物的联合治疗抗菌药物的联合治疗( (五五) )抗菌药的投药法抗菌药的投药法( (六六) )根据根据PK/PDPK/PD原则制定给药方案原则制定给药方案( (七七) )不同病理情况抗菌药物的应用不同病理情况抗菌药物的应用慢性咳嗽和黄痰慢性咳嗽和黄痰- -原因原因哮喘哮喘 后鼻腔鼻漏后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性病毒感染后气道高反应性胃酸返流胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症肺泡蛋白沉积症急性发
5、热急性发热 WBCWBC不高不高/ /淋巴增高（无感染灶）病毒！淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBCWBC增高增高/ /中性粒增高中性粒增高/ /核左移核左移 可能细可能细菌！菌！ 部位部位/ /病原体？病原体？ 原发性菌血症？原发性菌血症？慢性发热慢性发热 IEIE、布病、慢性感染灶？结核病？、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断发热的诊断与鉴别诊断Improving the Probability of Improving the Probability of Positive Cl
6、inical OutcomesPositive Clinical OutcomesBacteriaBacteriaPharmacodynamicsToxicityResistancePharmacokineticsInfectionHost DefensesDrugDrugHostHostMcKinnon PS, Davis SL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23:271-288.Dosing issuesDosing issues( (一一) )抗菌药物的临床应用基本原抗菌药物的临床应用基本原则则1.1.尽早确立感染性疾病的病原诊断尽早确立
7、感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗危重感染者在送验标本后立即经验治疗2.2.根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物应等结合药源价格等选用抗菌药物3.3.按照患者的生理、病理状态合理用药按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者退等患者2010 CHINET2010 CHINET主要细菌在各标本中的分布（）主要细菌在各标本中的分布
8、（）伤口伤口分泌物分泌物尿液尿液脑积液等脑积液等无菌体液无菌体液呼吸道呼吸道标本标本血液血液金葡菌金葡菌(11.6)(11.6)克雷伯菌属克雷伯菌属（14.914.9）铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(16.5)(16.5)不动杆菌属不动杆菌属(21.3)(21.3)变形杆菌属变形杆菌属(4.0)(4.0)克雷伯菌属克雷伯菌属(8.8)(8.8)肠球菌属肠球菌属（22.222.2）大肠埃希菌大肠埃希菌(47.2)(47.2)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(10.2)(10.2)肠球菌属肠球菌属(11.0)(11.0)大肠埃希菌大肠埃希菌(21.3)(21.3)金葡菌金葡菌（25.925.9）凝凝(-)(-)
9、葡萄球菌葡萄球菌(50.2)(50.2)大肠埃希菌大肠埃希菌(11.5)(11.5)肠球菌属肠球菌属(19.1)(19.1)大肠埃希菌大肠埃希菌（19.619.6）变形杆菌属变形杆菌属(4.0)(4.0)2040520405株株88488848株株56485648株株21632163株株23992399株株肠球菌属肠球菌属 (7.4)(7.4)克雷伯菌属克雷伯菌属（9.09.0）凝凝(-)(-)葡萄球菌葡萄球菌(17.9)(17.9)( (一一) )抗菌药物的临床应用基本原抗菌药物的临床应用基本原则则1.1.尽早确立感染性疾病的病原诊断尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病
10、原并进行开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗危重感染者在送验标本后立即经验治疗2.2.根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物应等结合药源价格等选用抗菌药物3.3.按照患者的生理、病理状态合理用药按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者退等患者临床常用青霉素类药物的抗菌活性临床常用青霉素类药物的抗菌活性病原菌病原菌病原菌病原菌青霉青霉青霉青霉素素素素G G G G青霉青霉青霉青霉素素素素
11、V V V V氨苄氨苄氨苄氨苄西林西林西林西林苯唑苯唑苯唑苯唑西林西林西林西林哌拉哌拉哌拉哌拉西林西林西林西林替卡替卡替卡替卡西林西林西林西林美西美西美西美西林林林林替莫替莫替莫替莫西林西林西林西林G G G GP P P PC C C C金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌+化脓性链球菌化脓性链球菌化脓性链球菌化脓性链球菌+ + + + + + +肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌+ + + + + + + + + +粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌+ + + + + + +G G G GN N N NB B B B大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌+ + + + +
12、 + + + + + + + +克雷伯菌属克雷伯菌属克雷伯菌属克雷伯菌属+ + + +肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属+ + + + + + + + + + + + +粘质沙雷菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌+ + + + + + +铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌+流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌+ + + + + + + + + + + + +奈瑟淋球菌奈瑟淋球菌奈瑟淋球菌奈瑟淋球菌+ + + + + + + + + + + + + + + +脆弱类杆菌脆弱类杆菌脆弱类杆菌脆弱类杆菌+ + + + + + +各代头孢菌素有不同特点各代头孢菌素有不同特点G+G
13、+G+G+菌菌菌菌G-G-G-G-菌菌菌菌绿脓绿脓绿脓绿脓肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性 酶稳定酶稳定酶稳定酶稳定一代一代一代一代+ + + + + + +二代二代二代二代+ + + +三代三代三代三代+ + + +/+/+/+/+四代四代四代四代+各种酶抑制剂复方制剂的比较各种酶抑制剂复方制剂的比较AM-SBAM-SBAM-CLAM-CLTC-CLTC-CLCPZ-SBCPZ-SBPIP-TAZPIP-TAZ商品名商品名优力新优力新力百汀力百汀特美汀特美汀舒普深舒普深特治星特治星肠杆菌科肠杆菌科2 22 22 23 33 32 2 3 3绿脓、沙雷菌绿脓、沙雷菌2 23 33 33 3不动杆菌不动
14、杆菌2 22 2肠球菌肠球菌2 22 22 23 3嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌3 33 3 2 2广谱抗生素抗菌谱比较广谱抗生素抗菌谱比较细菌细菌BLICBLIC碳青霉烯类碳青霉烯类FQFQ3GC3GC4GC4GCGPCGPCV VV VV/XV/XV(V(部分部分) )V VGNBGNBV VV VV VV VV V绿铜绿假绿铜绿假单胞菌单胞菌V VV VV VV(V(部分部分) )V V厌氧菌厌氧菌V VV VV(V(部分部分) )肠球菌肠球菌V VV V15抗耐药革兰阳性菌的药物抗耐药革兰阳性菌的药物16万古霉素万古霉素/ /替考拉宁替考拉宁vancomycinvancomycin
15、利奈唑胺利奈唑胺linezolidlinezolid达托霉素达托霉素daptomycindaptomycin类型类型糖肽类糖肽类噁唑烷酮类噁唑烷酮类环脂肽类环脂肽类抗菌类型抗菌类型慢性杀菌剂（葡萄球菌）慢性杀菌剂（葡萄球菌）* *抑菌剂（肠球菌抑菌剂（肠球菌/ /葡萄球菌）葡萄球菌）快速杀菌剂快速杀菌剂Cidal vs. G(+)Cidal vs. G(+)抗菌谱抗菌谱G(+)G(+)G(+)G(+)G(+)G(+)作用部位作用部位细胞壁细胞壁核糖体核糖体 RNA RNA 亚基亚基细胞膜细胞膜* *总体而言总体而言, , 对肠球菌是抑菌剂对肠球菌是抑菌剂, , 对葡萄球菌和链球菌是慢性杀菌剂对
16、葡萄球菌和链球菌是慢性杀菌剂( (一一) )抗菌药物的临床应用基本原抗菌药物的临床应用基本原则则1.1.尽早确立感染性疾病的病原诊断尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗危重感染者在送验标本后立即经验治疗2.2.根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物应等结合药源价格等选用抗菌药物3.3.按照患者的生理、病理状态合理用药按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减新生儿、老
17、年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者退等患者( (一一) )抗菌药物的临床应用基本原则抗菌药物的临床应用基本原则3.3.抗菌药物需避免应用或严加控制的情况抗菌药物需避免应用或严加控制的情况 预防用药、局部用药、联合用药、病毒性预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等感染、发热原因未查明者等3.3.适当的给药方案、剂量和疗程适当的给药方案、剂量和疗程4.4.综合性治疗措施综合性治疗措施( (二二) )药物敏感试验药物敏感试验1.1.琼脂扩散法琼脂扩散法( (纸片法，纸片法，Kirby-bauer)Kirby-bauer)测测抑菌圈大小画分抑菌圈大小画分S,I,RS,I,R2.
18、2.稀释法琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法稀释法3.3.E E测定法测定法(Epsilometer test)(Epsilometer test)测测MICMIC值值 判断标准：通常根据判断标准：通常根据NCCLSNCCLS判断结果判断结果4.4. 自动化药敏测自动化药敏测MICMICATBATB系统，系统，VitekVitek系统，系统，Micro ScanMicro Scan等，不宜用于细菌耐药性监测等，不宜用于细菌耐药性监测药敏试验的临床意义药敏试验的临床意义敏感敏感(S)(S)常规剂量时的平均血浓度超过常规剂量时的平均血浓度超过MICMIC的的5 5
19、倍以上，用常规剂量通常有效倍以上，用常规剂量通常有效中介中介(I)(I)常规剂量时的平均血浓度等于常规剂量时的平均血浓度等于或略高于或略高于MICMIC，需用高剂量或对药物浓缩，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效部位的感染可能有效耐药耐药(R)(R)药物的药物的MICMIC高于其常规剂量时的高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效血浓度，通常治疗无效The Greek View of the Appropriate Definitions Basedon the Chaos of Resistance MechanismsFalagas ME, Karageorgopoulos DE. C
20、ID 2008;46:1121Magiorakos AP, et al. CMI 20112011 2011 CHINET MSSA(2954CHINET MSSA(2954株株) )与与MRSA(3033MRSA(3033株株) )的耐药率（的耐药率（% %）MRSAMRSA的耐药率的耐药率MSSAMSSA约约80%80%和和71%71%的的MRSAMRSA对对TMP/SMZTMP/SMZ和磷霉素敏感和磷霉素敏感MSSAMSSA对对 内酰胺类、内酰胺类、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%10%（TMP/SMZ 16.6%TMP/SMZ 16.6%）无利
21、奈唑胺或替考拉宁耐药株无利奈唑胺或替考拉宁耐药株2011 2011 CHINET 15CHINET 15家医院粪肠球菌家医院粪肠球菌(2062(2062株株) )和屎肠球菌和屎肠球菌(2073(2073株株) )的耐药率（的耐药率（% %）20102010年年VREVRE株株粪肠粪肠(10(10株株) )屎肠屎肠(64(64株株) )vanA(6vanA(6株株) ) vanBvanB(4(4株株) )vanA(41vanA(41株株) ) vanB(23vanB(23株株) )屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐
22、药率低粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药2 2株粪肠球菌、株粪肠球菌、7676株屎肠球菌株屎肠球菌vanAvanA：3131株株vanBvanB：1818株株 vanFvanF：7 7株株20112011年年CHINET 15CHINET 15家医院家医院2482924829株肠杆菌科细菌耐药率（株肠杆菌科细菌耐药率（% %）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感亚胺培南亚胺培南4.84.892.392.3美罗培南美罗培南4.14.194.594.5厄他培南厄他培南6.16.1
23、85.085.0阿米卡星阿米卡星8.38.389.089.0磷霉素磷霉素8.68.689.389.3哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦9.69.681.181.1头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦10.310.373.173.1头孢他啶头孢他啶30.730.763.863.8头孢吡肟头孢吡肟22.722.769.869.8庆大霉素庆大霉素38.738.759.359.3对碳青霉烯类的耐药率为对碳青霉烯类的耐药率为4.1%4.1%6.1%6.1%；对阿米卡星、磷霉素和两种酶抑制剂复方的耐药率对阿米卡星、磷霉素和两种酶抑制剂复方的耐药率10%10%20112011年年CHINET 15CHIN
24、ET 15家医院家医院1623316233株非发酵菌耐药率（株非发酵菌耐药率（% %）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦28.528.552.752.7美罗培南美罗培南45.245.252.252.2阿米卡星阿米卡星35.335.360.960.9头孢他啶头孢他啶39.639.651.251.2头孢吡肟头孢吡肟41.941.951.551.5哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦41.441.454.554.5亚胺培南亚胺培南48.648.649.049.0环丙沙星环丙沙星43.743.750.750.7( (三三) )抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用临床上
25、常采用预防用药的一些情况临床上常采用预防用药的一些情况发热发热上感上感其他病毒性疾病麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等其他病毒性疾病麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷昏迷休克休克慢支慢支中毒中毒心力衰竭心力衰竭肿瘤肿瘤激素应用激素应用粒减粒减( (各种原因引起各种原因引起) )上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致耐药菌感染导致耐药菌感染内科内科( (及儿科及儿科) )预防用药原则预防用药原则预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果 如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳
26、无功在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的常不能达到目的原发疾病可以恢复原发疾病可以恢复( (或纠正或纠正) )者，预防用药可能有效；者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗内科内科( (儿科儿科) )预防用药可能有效者预防用药可能有效者流感病毒感染流行时对易感者流感病毒感染流行时对易感者
27、( (老年、婴幼老年、婴幼儿儿) )；器官移植受者预防乙肝；器官移植受者预防乙肝 拉米夫定拉米夫定接触含接触含HIVHIV血或体液血或体液( (接触尿液不需接触尿液不需) )风湿热复发风心儿童，风湿热或链球菌风湿热复发风心儿童，风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人咽峡炎儿童及成人流脑流行时集体机构流脑流行时集体机构( (部队，托儿所，学部队，托儿所，学校校) )中密切接触者及家庭儿童中密切接触者及家庭儿童结核病与开放结核患者密切接触儿童，结核病与开放结核患者密切接触儿童，结素试验新近阳转者结素试验新近阳转者内科内科( (儿科儿科) )预防用药可能有效者预防用药可能有效者新生儿预防淋菌或衣原体眼炎新生
28、儿预防淋菌或衣原体眼炎流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿，或与患流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿，或与患者有密切接触者者有密切接触者卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌AIDSAIDS患者患者CDCD4 4200/mm200/mm3 3，骨髓，骨髓及某些肝移植患者及某些肝移植患者霍乱密切接触者霍乱密切接触者百日咳百日咳7 7岁以下密切接触者岁以下密切接触者新生儿可能感染新生儿可能感染B B组溶血链球菌者组溶血链球菌者内科内科( (儿科儿科) )预防用药可能有效者预防用药可能有效者实验室意外感染布鲁菌属、鼠疫杆菌、实验室意外感染布鲁菌属、鼠疫杆菌、炭疽炭疽菌尿症妊娠期，老年，婴幼儿菌尿症妊娠期，老年，婴幼儿(5(5岁岁) )
29、肝硬化腹水预防腹膜炎肝硬化腹水预防腹膜炎脑脊液鼻溢或耳溢患者，易致复发性肺脑脑脊液鼻溢或耳溢患者，易致复发性肺脑复发性急性中耳炎复发性急性中耳炎疟疾进入疫区者疟疾进入疫区者外科预防用药原则外科预防用药原则n根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药药n清洁手术，手术野无污染通常不需预防用药。预清洁手术，手术野无污染通常不需预防用药。预防指征：防指征：n手术野有显著污染手术野有显著污染n手术范围大，时间长，污染机会大手术范围大，时间长，污染机会大n异物植入手术，如人工心瓣移植异物植入手术，如人工心瓣移植n手术涉及重要器官，如发生感染将造成严重后手术
30、涉及重要器官，如发生感染将造成严重后果，如头颅手术，心脏手术果，如头颅手术，心脏手术n高龄或免疫缺陷患者高龄或免疫缺陷患者n清洁污染手术，由于手术部位存在大量寄殖菌，清洁污染手术，由于手术部位存在大量寄殖菌，手术时可能污染手术野引起感染，需预防用药手术时可能污染手术野引起感染，需预防用药n污染手术，手术野已严重污染，有预防用药指证污染手术，手术野已严重污染，有预防用药指证n手术前已存在感染，属治疗应用，不属预防应用手术前已存在感染，属治疗应用，不属预防应用预防用药的选择预防用药的选择n原则：安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易原则：安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易于给药，价格低廉于给药，价
31、格低廉n根据手术部位及患者情况，考虑可能的病原菌而根据手术部位及患者情况，考虑可能的病原菌而定定n多数外科手术后感染的部位在血液、细胞外液多数外科手术后感染的部位在血液、细胞外液n-内酰胺类和内酰胺类和AGAG主要分布于细胞外液，更易在外科主要分布于细胞外液，更易在外科感染局部达有效浓度感染局部达有效浓度n预防手术切口感染，应针对葡萄球菌：头孢唑啉预防手术切口感染，应针对葡萄球菌：头孢唑啉n预防手术部位感染，应针对脆弱拟杆菌：头霉素类预防手术部位感染，应针对脆弱拟杆菌：头霉素类预防用药给药方法预防用药给药方法n清洁手术清洁手术n术前术前30min-2h30min-2h给药，或麻醉开始时给药给药
32、，或麻醉开始时给药n使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵伤口细菌的药物浓度入侵伤口细菌的药物浓度n抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后结束后4h4h，总的预防用药时间不超过，总的预防用药时间不超过24h24h，个别情，个别情况可延长至况可延长至48h48hn手术时间较短（手术时间较短（2h3h3h或失血量大（或失血量大（1500ml1500ml）者可手术中给第）者可手术中给第2 2剂剂n清洁污染手术预防用药时间为清洁污染手术预防用药时间为24h24h，必要时，必要时延长
33、至延长至48h48hn污染手术污染手术抗生素预防性应用的时间和手术切口感染的危险性抗生素预防性应用的时间和手术切口感染的危险性The timing of prophylactic administration of antibiotics and The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infectionthe risk of surgical-wound infectionN Engl J Med 1992;326:281IncisionHours befo
34、reincisionHours afterincisionAntibioticAdministeredn2847Duration of Antibiotic Treatment for Penetrating Abdominal Trauma: A Prospective TrialnProspective, double-blind trial n515 patientsnCefoxitin/cefotetan: 1 day vs. 5 daysnSevere abdominal trauma defined by ATI25nMajor abdominal infection: absce
35、ss, fasciitis, peritonitisFabian TC, et al. Surgery. 1992;112:788-794.Incidence of Major Abdominal InfectionIncidence of Major Abdominal Infection24 Hours24 Hours5 Days5 DaysAll Patients14%15%ATI2517%30%抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果协同作用协同作用1 11212相加作用相加作用1+1=21+1=2无关作用无关作用1+1=11+1=1拮抗作用拮抗作用1+111+1MIC4-5MIC
36、4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加l代表药物：代表药物：内酰胺类内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素、大环内酯类、克林霉素和万古霉素和万古霉素q第二大类：浓度依赖型第二大类：浓度依赖型l药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加增加l代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 0 0AUCAUC2424/MIC/MICTMICTMICTMICTMICC Cmaxmax/MIC/MICConcentrationConcentrationTime (hours)Time (hours)MICMI
37、C时间依赖性时间依赖性抗菌药药效学与药动学关系研究抗菌药药效学与药动学关系研究Cmax=Peak serum concentrationAUCAUC2424=Area under the curve =Area under the curve 浓度依赖性浓度依赖性抗菌药物的局部应用原则抗菌药物的局部应用原则选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织不易引起过敏反应不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物如新霉尽量采用主要供局部应用的药物如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、素、杆菌肽、莫匹罗星、SD
38、-SD-银盐等，避银盐等，避免用主要供全身应用的药物免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能收药量过多发生不良反应的可能1 1、老年感染患者抗菌药物应用原则、老年感染患者抗菌药物应用原则避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古, , 必须采用时按肾功能调整给药方案必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少，或用最小有效量剂量宜适当减少，或用最小有效量宜选用杀菌剂宜选用杀菌剂( (七七) )不同病理生理情况抗菌药物的应用不同病理生理情况抗菌药物的应用2 2、抗菌药物在新生儿患者中的应
39、用、抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药主要经肝脏代谢的抗菌药( (如氯霉素、磺胺如氯霉素、磺胺药药) )及经肾排泄的抗菌药及经肾排泄的抗菌药( (如氨基糖苷类、万如氨基糖苷类、万古霉素古霉素) )应尽量避免应用，必须采用时应进应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药不宜肌注给药 需按日龄而调整给药方案需按日龄而调整给药方案(1(1个月内个月内) )3 3、妊娠期患者用药、妊娠期患者用药 FDAFDA妊娠期用药分类妊娠期用药分类nA A类：在孕妇中
40、进行的研究无危险性；类：在孕妇中进行的研究无危险性；nB B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；nC C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；物的应用可能利大于弊；nD D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；益可能大；nX X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。抗菌药物在孕妇中的危险性分类抗菌药物在孕妇中的危险性分类
41、( (根据美国根据美国FDAFDA分类分类) )药物药物分类分类药物药物分类分类药物药物分类分类氨基糖苷类氨基糖苷类D D利奈唑胺利奈唑胺C C磺胺药磺胺药/TMP/TMPC C内酰胺类内酰胺类B B大环内酯类大环内酯类B B四环素类四环素类D D氯霉素氯霉素C C克拉霉素克拉霉素C C万古霉素万古霉素C C喹诺酮类喹诺酮类C C甲硝唑甲硝唑B B两性霉素两性霉素B BB B克林霉素克林霉素B B呋喃妥因呋喃妥因B B氟胞嘧啶氟胞嘧啶C C磷霉素磷霉素B B达托霉素达托霉素B B吡咯类吡咯类C C1 1、肝功能减退时抗菌药物的应用、肝功能减退时抗菌药物的应用(1)(1)主要经肝脏清除，肝功能减
42、退时清除减少，但并主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类处理：慎用或减量。大环内酯类( (除外酯化物除外酯化物) )、林可、克林林可、克林(2)(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B B、四、四、磺、酮康唑等磺、酮康唑等( (七七) )不同病理生理情况抗
43、菌药物的应用不同病理生理情况抗菌药物的应用1 1、肝功能减退时抗菌药物的应用、肝功能减退时抗菌药物的应用(3)(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类林、美洛西林、头孢菌素类( (头孢噻吩、头孢头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南) )、喹诺、喹诺酮类酮类( (氟罗、环丙、氧氟、诺氟等氟罗、环丙、氧氟、诺氟等) ) (4)(4)主要经
44、肾排泄主要经肾排泄 处理：不需调整剂量处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏肾功能减退时抗菌药物的选用肾功能减退时抗菌药物的选用1.1. 用正常剂量或剂量略减用正常剂量或剂量略减 大环内酯类大环内酯类( (红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素霉素) )、利福平、克林、多西环素、青霉素类和、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B B则则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。2.2.
45、剂量须适当调整者剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧氟。左氧氟。3.3. 剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者做及某些患者做TDMTDM。氨基糖苷类、多黏。氨基糖苷类、多黏( (少用少用) )4.4. 不宜应用四不宜应用四( (多西环素除外多西环素除外) )、呋喃类、萘啶、呋喃类、萘啶酸酸肾功能减退时给药方案的调整肾功能减退时给药方案的调整1.1.根据肾功能试验结果根据肾功能试验结果( (反映肾功能损害程反映肾功能损害程度度) )调整剂量调整剂量2.2.根据内生肌酐清除率调整剂量
46、根据内生肌酐清除率调整剂量3.3.根据血药浓度监测结果调整根据血药浓度监测结果调整肾功能损害的程度肾功能损害的程度肾功能试验肾功能试验正常值正常值肾功能减退肾功能减退轻度轻度中度中度重度重度内生肌酐清除率内生肌酐清除率(ml/min)(ml/min)909012012050-8050-8010-5010-5010442442血尿素氮血尿素氮(mmol/L)(mmol/L)2.5-6.42.5-6.47.1-12.57.1-12.512.5-12.5-21.421.421.421.4血非蛋白氮血非蛋白氮(mmol/L)(mmol/L)14.3-2514.3-2528.6-28.6-42.842.
47、842.8-42.8-71.471.471.471.4轻度损害：正常剂量的轻度损害：正常剂量的1/22/31/22/3中度损害：正常剂量的中度损害：正常剂量的1/21/51/21/5重度损害：正常剂量的重度损害：正常剂量的1/51/101/51/10n查表查表n也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率(140(140年龄年龄)标准体重标准体重(kg)(kg) - =- =内生肌酐清内生肌酐清除率除率( (男男,ml/min),ml/min) 血肌酐值血肌酐值(mg/dl) 72(mg/dl) 72内生肌酐清除率内生肌酐清除率( (男男) 0.85) 0.85
48、内生肌酐清除率内生肌酐清除率根据内生肌酐清除率调整根据内生肌酐清除率调整抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(ug/ml)(ug/ml)药物药物治疗浓度范围治疗浓度范围可能中毒浓度可能中毒浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度庆大、妥布、庆大、妥布、奈替米星奈替米星5-85-80.5-1.50.5-1.5101022阿米卡星、卡阿米卡星、卡那、异帕米星那、异帕米星15-2515-251-41-4303055链霉素链霉素20205 54040两性霉素两性霉素B B22氯霉素氯霉素* *202052525SMZSMZ115115TMPTMP33氟胞嘧啶氟胞
49、嘧啶8080* * 不能测定血药浓度时早产儿、新生儿避免使用不能测定血药浓度时早产儿、新生儿避免使用n指南是优化治疗的有效手段指南是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统自动化抗菌药物管理系统 - -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应反应 - -使不良反应发生率降至最低使不良反应发生率降至最低 1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients.
50、Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064.2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493 优化抗感染治疗策略优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial Optimizing antimicrobial therapy therapy 67欢迎注册欢迎注册！欢迎参会！欢迎投稿！欢迎参会！欢迎投稿！idac.org
