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1、骨质疏松症治疗的联合用药骨质疏松症治疗的联合用药1.维生素维生素D在骨质疏松症治疗的重要性在骨质疏松症治疗的重要性维生素维生素D对肠道正常的钙吸收非常重要对肠道正常的钙吸收非常重要维生素维生素D对骨的代谢很重要，影响骨密度对骨的代谢很重要，影响骨密度维生素维生素D减少导致骨质疏松性病人的跌倒减少导致骨质疏松性病人的跌倒维生素维生素D影响双磷酸盐的治疗效果影响双磷酸盐的治疗效果维生素维生素D是治疗骨质疏松的基础药物！是治疗骨质疏松的基础药物！2.老年人维生素老年人维生素D D缺乏的病理机制缺乏的病理机制1.1.VDVD摄入少、日照少、皮肤合成少（摄入少、日照少、皮肤合成少（7-7-羟胆固醇含羟胆
2、固醇含量少、血流量少）量少、血流量少）2.2.肾脏肾脏1a1a羟化酶功能降低羟化酶功能降低3.3.靶器官靶器官VDRVDR下调对下调对D D激素敏感性下降激素敏感性下降这三种机制在老年人中都可能出现，也是导致这三种机制在老年人中都可能出现，也是导致这三种机制在老年人中都可能出现，也是导致这三种机制在老年人中都可能出现，也是导致老年人老年人老年人老年人VDVD缺乏，出现肠钙吸收降低、继发性甲缺乏，出现肠钙吸收降低、继发性甲缺乏，出现肠钙吸收降低、继发性甲缺乏，出现肠钙吸收降低、继发性甲旁亢和骨质疏松的原因旁亢和骨质疏松的原因旁亢和骨质疏松的原因旁亢和骨质疏松的原因3.1 1，2525（OH)OH
3、)2 2D D3 3是维生素是维生素D D的直接活性产物的直接活性产物活性维生素活性维生素D D1,25(OH)2D3 普通维生素D活性维生素D3 1,25(OH)2D31(OH)D3活性维生素D31,25(OH)2D3活性维生素D325羟化酶1羟化酶25羟化酶骨化三醇骨化三醇4.活性维生素活性维生素D与抗骨吸收药联合应用与抗骨吸收药联合应用活性维生素活性维生素D与二膦酸盐与二膦酸盐活性维生素活性维生素D与雌激素与雌激素活性维生素活性维生素D与降钙素与降钙素5.骨化三醇与双磷酸盐联合应用的理论基础骨化三醇与双磷酸盐联合应用的理论基础阿伦膦酸钠阿伦膦酸钠:主要作用在成熟的破骨细胞主要作用在成熟的
4、破骨细胞 直接抑制骨吸收增加骨密度直接抑制骨吸收增加骨密度骨化三醇等活性维生素骨化三醇等活性维生素D: 主要减少破骨细胞生成主要减少破骨细胞生成 降低降低PTH(甲状旁腺激素甲状旁腺激素)水平增加骨密度水平增加骨密度J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(2):174-1846.活性维生素活性维生素D D与抗骨吸收药物联合用药的理论基础与抗骨吸收药物联合用药的理论基础开源节流开源节流活性维生素D罗盖全促进肠钙吸收，促进骨形成抗骨吸收药物抑制破骨细胞功能，抑制骨吸收成骨细胞破骨细胞抗骨吸收药物抑制破骨细胞活性，抑制吸收罗盖全促进成骨细胞形成，进而促进骨
5、形成开源节流7. 罗盖全联合阿仑膦酸钠治疗有效增加骨密度Masud T et al.Ann Rheum Dis 1998;57:346-349 罗盖全+阿仑膦酸钠单用阿仑膦酸钠治疗24月后的BMD变化率%躯干骨盆1 10.80.80.60.60.40.40.20.20 0脊柱全身8.活性维生素活性维生素D+D+阿仑膦酸钠提高骨密度阿仑膦酸钠提高骨密度优于单用活性优于单用活性VIT-DVIT-D或阿伦膦酸钠或阿伦膦酸钠+VIT-D+VIT-D骨质疏松症患者治疗12和24个月后腰椎和股骨颈骨密度改善情况Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):4
6、25-34.活性维生素D（n=30）阿仑膦酸钠+普通维生素D(n=30)阿仑膦酸钠+活性维生素D(n=30)n=90L2-L4：腰椎T.hip:双侧股骨颈m:月活性维生素D联合阿仑膦酸钠与普通维生素D联合阿仑膦酸钠相比*P0.0002;*P0.0001;#P0.0016;#P0.0002m12m12m24m24*#9.活性维生素活性维生素D D联合阿仑膦酸钠联合阿仑膦酸钠减少老年人骨松性骨折发生率减少老年人骨松性骨折发生率*包括椎体和非椎体骨折骨质疏松症患者治疗24个月后新发骨折和跌倒情况Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425-34
7、.（n=30）（n=30）（n=30）n=90新发骨折新发跌倒10.骨化三醇与阿伦膦酸钠联合用药骨化三醇与阿伦膦酸钠联合用药改善羟基磷灰石涂层假体的稳定性改善羟基磷灰石涂层假体的稳定性动物实验：鼠动物实验：鼠模型：卵巢切除骨质疏松模型模型：卵巢切除骨质疏松模型用药分组：骨化三醇用药分组：骨化三醇 阿伦膦酸钠阿伦膦酸钠 二者联合二者联合结论：结论： 单用骨化三醇或阿伦膦酸钠单用骨化三醇或阿伦膦酸钠 不增加假体稳定性不增加假体稳定性 骨化三醇和阿伦膦酸钠术前联合用药骨化三醇和阿伦膦酸钠术前联合用药 可以增加假体的稳定性可以增加假体的稳定性J Bone Joint Surg Am. 2008 ;90
8、(4):824-32. 11.活性维生素活性维生素D+D+雌激素替代治疗雌激素替代治疗显著增加老年妇女骨质疏松症者骨密度显著增加老年妇女骨质疏松症者骨密度罗盖全联合雌激素治疗较雌激素单药能更有效增加股骨颈、腰椎、股骨转子和全髋的骨密度Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):361828活性维生素活性维生素D+D+雌激素治疗雌激素治疗3 3年，骨密度观察（年，骨密度观察（n=489n=489）12.罗盖全联合降钙素更有效缓解骨质疏松骨痛罗盖全与密盖息联合应用3周，缓解骨痛疗效更显著杜平.实用临床医学.2006;7(9):60
9、-61*P0.01n=5813.骨化三醇显著降低老年骨质疏松患者跌倒发生率骨化三醇显著降低老年骨质疏松患者跌倒发生率平平均均每每年年跌跌倒倒发发生生率率38%Gallagher对489名老年妇女,采用随机、双盲和安慰剂对照的研究方法,随访观察三年-Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-3628274314.罗盖全罗盖全 促进骨质疏松骨折愈合促进骨质疏松骨折愈合Fu LJ, Dai KR, et al. Bone. 2009, 44:893-898.动物实验证实，罗盖全显动物实验证实，罗盖全显著增加去卵巢
10、雌性骨折小著增加去卵巢雌性骨折小鼠骨密度，促进骨折愈合。鼠骨密度，促进骨折愈合。（P0.001）15.骨质疏松骨折预防和治疗骨质疏松骨折预防和治疗初级预防二级预防骨折定义：尚无骨质疏松单有骨质疏松症危险因素者目的：防止或延缓其进展 避免发生第一次骨折定义：已有骨质疏松症，T值=-2.5，或已发生过脆性骨折目的：避免发生再次骨折16.跌倒与骨折的关系跌倒与骨折的关系l l 除了脊椎骨折外大部分骨折与跌倒有关除了脊椎骨折外大部分骨折与跌倒有关l l 年龄大了，容易跌倒年龄大了，容易跌倒l l 女性比男性容易跌倒女性比男性容易跌倒17.跌倒是骨折的独立危险因素p老年人由于维生素D缺乏、骨量低下、下肢
11、活动能力减弱等问题，易于跌倒，从而诱发骨折。p在65岁的人群中，每年有1/3的人群至少会跌倒一次，其中9%的跌倒人群需要急救，5%-6%的人群会发生骨折。90%以上的髋部骨折由跌倒直接诱发。孟迅吾孟迅吾,等等.国外医学内分泌学分册国外医学内分泌学分册.2005,25(5):292-295.Bischoff-Ferrari HA, et al. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3692.18.24168030406070120血浆血浆D D激素激素 小时小时 805041220正常青年人正常青年人老年骨质疏松症患者老年骨质疏松症患者11010090P 0.05P 0.01P 0.01P
12、 0.05P8090肌肉力量低于此值，则不足于步行者穿越马路肌肉力量低于此值，则不足于步行者穿越马路女性女性男性男性21.老年人肌力降低与较低的血1,25(OH)2D3水平相关血清1,25(OH)2D3水平(pg/ml) P=0.008远端肢体力量(瓦)血清1,25(OH)2D3水平12ng/ml的老年人Bischoff HA, et al. Arch Phy Med Rehabil, 1999;80:54-58N=3192222.骨化三醇（罗盖全）可增强肌力和神经肌肉协调性，从而降低跌倒倾向骨化三醇（罗盖全）调节肌肉的钙代谢促进肌细胞的终末分化优化肌细胞的形态诱导神经生长因子合成降低跌倒的倾
13、向肌肉力量增加缓解关节及其周围软组织疼痛神经肌肉协调性增强直接作用于控制平衡的中枢神经系统1.Gallagher JC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618-3628 2. Molecular Brain Research 24 (1994) 70-76增加身体平衡力2424. 骨化三醇（罗盖全）可显著降低老年骨质疏松患者跌倒发生率3年内累计跌倒率P=0.0015P=0.0015P=0.025P=0.025平均每年跌倒率Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8)
14、:3618-3628 罗盖全罗盖全 安慰剂安慰剂25.骨质疏松干预骨质疏松干预 骨折发生骨折发生活性维生素活性维生素D干预干预 跌倒发生跌倒发生骨质疏松干预骨质疏松干预+跌倒干预跌倒干预骨折发生骨折发生 脆性骨折：脆性骨折： 骨质疏松骨质疏松/跌倒跌倒两个独立的危险因素两个独立的危险因素 1. 林华等，中华骨科杂志 2011,31(12):1331-1335. 2. 林华等，中华创伤骨科杂志 2012,1:31-36 3.Lin H, et al. Osteoporosis Int 2011, 22: 172 4. Jrvinen TL, et al. BMJ, 2008, 336: 124-126.26脆性骨折干预强调联合治疗26.Runge, Aerpah Clinic Esslingen 2007Julis Wolff, Berlin 1892, Wolffs lawH. Frost & W. Jee, Utah-Paradigm骨量骨结构骨强度 最大肌力决定27.总结所以： 骨质疏松骨质疏松 需要需要 联合治疗联合治疗28. 29.
