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1、分子病与先天性代谢缺陷病 一、分子病分子病为基因突变使蛋白质蛋白质的质或量异常所导致的疾病。重点内容为异常血红蛋白病和血红蛋白病的地中海贫血及地中海贫血发病的遗传基础。(一) 血红蛋白病1.1.人体血红蛋白的种类及控制基因人体血红蛋白的种类及控制基因 构成人血红蛋白的珠蛋白多肽链有6种:即、和，其中和由141个氨基酸残基组成，而、由146个氨基酸残基组成。Hb Gower1,Hb Gower2,Hb Port land属于胚胎血红蛋白，HbF(22)为胎儿期主要血红蛋白，成人的血红蛋白为HbA(22,98%),HbA2（22,2%）和HbF。 控制珠蛋白肽链的基因簇在16p13.2-pter,
2、人类二倍体细胞中共有4个基因；类基因簇位于11p15.4-pter。 (一) 血红蛋白病2.2.异常血红蛋白病异常血红蛋白病 （1）异常血红蛋白病的珠蛋白基因突变类型： A.单个碱基的取代：错义突变 如HbS(镰型细胞贫血症)，系血红蛋白链第6位密码子由6GAA(谷氨酸)突变为6GUA(缬氨酸)。无义突变 如Hb Mckees Rock,系血红蛋白链第145位密码子由UAG(酪氨酸)突变为终止密码子UAA。终止密码子突变 如Hb Constant Spring,由血红蛋白链的终止密码子UAA突变为CAA（谷氨酰胺），使链非正常延长至172个氨基酸才终止。 B.移码突变：珠蛋白的正常序列中插入或
3、缺失12个碱基，使变化点以下的氨基酸顺序发生改变。 C.密码子插入或缺失：珠蛋白基因序列中插入或缺失1个或数个密码子，发生读码顺序移动或使珠蛋白肽链增加或减少相应的1个或数个氨基酸。 D.融合基因：同源染色体的不等交换，导致这些异常的血红蛋白链由两种不同珠蛋白部分肽链连接而成。 (一) 血红蛋白病 （2）不稳定血红蛋白病：珠蛋白基因突变使血红蛋白正常的氨基酸被另一个大小或电荷不同的氨基酸取代，改变了血红蛋白的分子构型，导致血红蛋白分子不稳定。不稳定的血红蛋白容易在红细胞内发生变性沉淀，形成变性珠蛋白小体(Heinz小体)，进而产生溶血性贫血。本病为常染色体不完全显性遗传。 （3）血红蛋白M病：
4、珠蛋白基因突变使血红蛋白和亚铁离子结合的正常氨基酸被另一个不同氨基酸取代，导致亚铁离子变为铁离子，使部分铁原子变为稳定的高铁状态，影响了血红素和氧的结合能力，导致组织缺氧。本病为常染色体显性遗传。 (一) 血红蛋白病3.3.地中海贫血地中海贫血 地中海贫血为珠蛋白基因突变导致蛋白肽链合成量异常而引起的贫血症。 （1）地中海贫血：Hb Bart 胎儿水肿综合征：4个珠蛋白基因全部缺失或缺陷，完全不能合成珠蛋白链。胎儿严重缺氧，发育到810个月全身水肿而死亡。Hb H病：3个珠蛋白基因缺失或缺陷，表现为轻度或中度贫血，患者肝脾大，有轻度或间歇发生黄疸，可发生继发性感染。轻型（标准型）地中海贫血：2
5、个珠蛋白基因缺失或缺陷。临床轻度溶血性贫血或无症状。静止型地中海贫血：1个珠蛋白基因缺失或缺陷，一般无症状。(一) 血红蛋白病 （2）地中海贫血：重型地中海贫血：患者正常链缺乏或合成量很少，血红细胞中无HbA或HbA含量很少，HbF和HbA2含量增高，珠蛋白链过剩而沉积到红细胞膜上，改变了红细胞膜的性能，引发严重的溶血性贫血。主要临床症状表现为患儿出生几月后溶血反应，并伴有腹泻、发热、生长发育迟缓、身材矮小、骨髓增生，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。中间型地中海贫血：临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。轻型地中海贫血
6、：带有一个正常的珠蛋白基因，一般无临床症状或有轻微贫血和脾脏肿大。(二) 血浆蛋白病 血友病A由抗血友病球蛋白(AHG)基因（又称F基因）缺陷所致，为X连锁隐性遗传病，基因定位在Xq28。临床表现为反复发作出血，通常是自发性或有轻微创伤引起。出血发生在粘膜、皮下、肌肉间、内脏器官等处，关节腔的反复出血可引起关节积血和变形。(三) 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症由于低密度脂蛋白受体(LDLR)基因(19p13.1-13.3)缺陷所致，导致LDLR缺如或异常，体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇 （LDL-C）水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和
7、粥样斑块，导致心血管疾病。该病一般为常染色体显性遗传，也有隐性遗传和多基因遗传等遗传异质性。临床表现为血液中胆固醇含量升高，皮肤、肘部、膝下、眼睑等处有黄瘤形成，胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓，沉积在冠状动脉则发生冠心病。(四) 膜转运载体蛋白病 肝豆状核变性的遗传又称Wilson病，由编码P型铜转运ATP酶的基因(ATP7Base)突变引起，基因定位于13q14.3，为常染色体隐性遗传，ATP7Base基因突变多为错义突变或无义突变。临床表现以神经系统和肝脏受损为主，晚期表现为痴呆。患者可通过服用青霉胺或锌剂加速清除体内贮积的铜离子而进行早期治疗，因此本病的早期诊断对于临床治疗很有意义。二、先
8、天性代谢缺陷病（遗传性酶病）先天性代谢病是编码酶的基因突变使酶的质或量异常，引起相应的代谢途径阻断，造成底物、代谢中间产物或副产物在体内堆积，或终产物缺乏的一类疾病。(一) 氨基酸代谢病1.1.苯丙酮尿症苯丙酮尿症 经典苯丙酮尿症为编码苯丙氨酸羟化酶基因(PAH)突变，导致苯丙氨酸羟化酶活性异常，致使患者无法将从食物中摄入的苯丙氨酸转化为酪氨酸，从而使部分苯丙氨酸经过代谢旁路转化为苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸。积累在血液内的这些旁路代谢产物使患者出现智力低下、体味为鼠臭味等特征。苯丙氨酸羟化酶基因定位在12q24.1，大部分苯丙酮尿症为PHA的点突变引起，其中60% 为错义突变。遗传方式为常染色体
9、隐性遗传。 (一) 氨基酸代谢病2.2.眼皮肤白化病眼皮肤白化病 眼皮肤白化病I型由于编码酪氨酸酶基因突变导致酪氨酸酶活性完全丧失，细胞不能合成黑色素的前体物质多巴，患者畏光、眼球震颤，患者发生皮肤癌几率增高。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，眼皮肤白化病为常染色体隐性遗传。(二) 糖代谢异常1.1.半乳糖血症半乳糖血症I I型型 半乳糖血症为半乳糖代谢途径中酶的缺陷所引起的先天性半乳糖代谢病，为常染色体隐性遗传。半乳糖血症I型为半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因突变导致酶活性丧失，从而引发半乳糖的旁路代谢途径，进而产生大量的半乳糖醇和半乳糖酸。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因定位于9p13。临
10、床症状主要表现在半乳糖不耐受，婴幼儿期哺乳会呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育障碍等。(二) 糖代谢异常2.2.糖原贮积症糖原贮积症 糖原贮积症I型是编码葡萄糖-6-磷酸酶基因突变导致糖原分解过程中6-磷酸-葡萄糖不能转化为葡萄糖供组织细胞利用。基因定位在17q21，主要临床表现为肝脾大、低血糖、酸中毒、生长迟缓。(三) 嘌呤代谢病 Lesch-Nyhan综合征又称自毁容貌综合征，是由于嘌呤代谢有关的次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏所引起的一种遗传病，其遗传方式是X连锁的隐性遗传，患者多为男性。(四) 脂类代谢病 Tay-Sachs病(黑矇性痴呆)为氨基己糖苷酶A基因突变引起神经鞘脂贮积症，基因定位在15q23-q24，常染色体隐性遗传。Gaucher病为葡萄糖脑苷脂酶基因突变引起的葡萄糖脑苷脂酶贮积病，基因定位在1q21，常染色体隐性遗传。
