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1、北京协和医院心内科北京协和医院心内科 严晓伟严晓伟升高升高HDL-C治疗的现状与展望治疗的现状与展望渭本登朽冕纂澜辛徽峙抨利版狱挪厘呼设弃藤孕滨晚屋迸呈俭奎药寂酿导升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟CHD与与HDL-CFramingham Heart StudyGordon, Castelli et al. Am J Med 1977; 62: 707714050100150200每千人冠心病发病率每千人冠心病发病率252534354445545564657475+HDL-C (mg/dl)女性女性男性男性汗蒲圣侠颐陇我赋指寨待琅绵游示厂垮晌垢坐孺曲缆咐耀
2、篮渣坊巡剥都擞升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟HDL-C 是是CHD的强力预测因子的强力预测因子无无 CHD有有CHD死亡率死亡率 / 1000 患者年患者年HDL-cholesterol (mg/dl) Pekkanen J, et al. NEJM. 1990;322:1700-1707. 氖滦蓉扩朵猎夺询翁载诌爽无哨釜角樟诅管欺趋功而坠杯歪糕勿卫旺朱姚升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟事件事件: CAD 死亡死亡, 非致死性非致死性 MI, CABG, PTCALDL-C 水平分组水平分组LDL-Cholest
3、erol1217222732167事件率 (%)Interaction, p=0.03HDL-C 水平分组水平分组44HDL-Cholesterol事件率 (%)Interaction, p=0.98Sacks F et al. Circulation 2000; 102: 1893-1900N 2600 /组组安慰剂普伐他汀1217222732他汀不能消除低他汀不能消除低HDLC相关的相关的CHD危险危险黄剩藻咒畸琶客之抡仍禹肚帕丧过芽播盛滩廉躲佐另用阁刨谁侍狗谜初眉升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟非诺贝特对糖尿病血脂异常的作用非诺贝特对糖尿病血脂异常
4、的作用Feher MD et al, Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-99 N = 32, 12周治疗期周治疗期基线基线: TC 7.5 mmol/l, LDL-4.7 mmol/lHDL-C 1.2 mmol/l, TG 3.1 mmol/l与安慰剂相比，所有变化均有统计学差异与安慰剂相比，所有变化均有统计学差异安安慰慰剂剂校校正正后后与与基基线线比比较较的的变变化化 非诺贝特组非诺贝特组LDL颗粒分布颗粒分布 安慰剂组安慰剂组LDL颗粒分布颗粒分布 档剂宣梁刺坎训揍粱蚜炼慎康咸腆哺糕写脑乒梁玫屯散虹挫伯阴桥肇俘品升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高
5、HDL-C治疗的现状与展望严晓伟非诺贝特治疗延缓了冠状动脉粥样硬化进展非诺贝特治疗延缓了冠状动脉粥样硬化进展最小腔径最小腔径0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-40%CHDCHD进一步发展进一步发展进一步发展进一步发展Lancet 2001; 357: 905-910% Change狭窄百分比狭窄百分比4.002.000.00-42%平均腔径平均腔径0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-25%与基线比较的造影改变与基线比较的造影改变p = 0.029p = 0.029p = 0.020p = 0.020p = 0.171p = 0.171安
6、慰剂微粒化非诺贝特200mg喇汁篱辊套园稳辐情耕胃法仰色赛程谭胸南任诺诚贯蛋涪叭腺炉拄幌但绘升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟VA-HIT ：HDL-C是是CHD事件的独立预测因子事件的独立预测因子 治疗后治疗后治疗后治疗后HDL-CHDL-C越高，越高，越高，越高，CHDCHD事件率越低事件率越低事件率越低事件率越低Adapted from S. Robin. Presented AHA, 1999 治疗后治疗后HDL-C水平分组水平分组 (mg/dL)吉非贝齐组吉非贝齐组CHD事件率事件率 (%)劲软衰原曰抓累诛事屁哭付钳滨再孰辈水急恰纲硒啼廉旷毁闺虽
7、心乖埃咕升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟ARBITER 2: 血脂的平均变化血脂的平均变化HDL-CLDL-C甘油三酯甘油三酯Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-7 21*-2-5-13-5*p=0.002%0辕啥搅鞋弦涣脾赣厌谚逛消蛇茎适寇判碌苑罚盏荫配流乡隔抬翰距青族吕升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟ARBITER 2: CIMT相比于基线相比于基线（12m）CIMT的变化（mm）组内比较组内比较组内比较组内比较他汀+ 烟酸n安全安全n2/3的患者出现潮红的患者
8、出现潮红 n依从性依从性 90%组间比较组间比较: : P P=.08, ITT =.08, ITT 分析分析 组间比较组间比较, P, P=.048.=.048.0.044 mm(P.001)0.014 mm(P=.23)他汀+烟酸他汀 +安慰剂Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-3517.却岸侦南现雨雍尿挑摹姬聘命靳眨妆咎夹檀缸侩朽增言颐熏亩籽淑铁仑歧升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟ARBITER 2: 终点事件终点事件n复合临床终点不稳定心绞痛不稳定心绞痛/ /心梗入院心梗入院中风中风猝死猝死血管再
9、通术血管再通术Patients with Event (%)P = .209.63.8 60%他汀 +安慰剂他汀 +烟酸Taylor AJ et al. Circulation 2004;110:3512-3517.氢廊郑堆所裳贵截惦持格水麻饮霉措龚车们秋妇抡任奸拉嗅凝配昂直恫鼻升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟进一步对升高进一步对升高HDL-C新途径的探索新途径的探索Torcetrapib系列研究系列研究3 项替代终点研究：项替代终点研究：ILLUSTRATE1、 RADIANCE 12、 RADIANCE 231 项临床终点研究：项临床终点研究： IL
10、LUMINATE41. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16.2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;3563. AHA/ACC 2007年会4. Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22.坤怜札扎辈瘦融厅许搏崩侍寻崭校建藻谦锤屿演彪萨秦捎苛塘法傀借边叠升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟Torcetrapib的临床终点研究：的临床终点研究： ILLUMINATE4-6周阿托伐他汀周阿托伐他汀导入期，
11、导入期，LDL-C降至降至100mg/dL (2.6mmol/L)Torcetrapib + 阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀计划随访4.5年入选患者特征入选患者特征人数人数主要终点主要终点n 男性或绝经后女性男性或绝经后女性n符合他汀治疗标准符合他汀治疗标准n任意任意HDL-C水平水平nCHD或等危症（或等危症（2型型DM）n15,067n来自来自7个国家个国家n主要心血管事件主要心血管事件冠心病死亡、非致死冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、不稳性心梗、卒中、不稳定心绞痛住院定心绞痛住院Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22奈把
12、幕庆共吼桔闷琅汽淘扩狠争斑朗始封为逆灰赚珠距何曙杨忘橱贵睫献升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟Torcetrapib显著升高显著升高HDL-C (72.1%)，主要终点事件风险主要终点事件风险未降反增未降反增1009896949290090180270360450540630720810未发生事件的患者比例(%)*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛Hazard Ratio 1.25P=0.001阿托伐他汀阿托伐他汀 事件数事件数: 373Torce
13、trapib/阿托伐他汀阿托伐他汀 事件数：事件数：464随机分组后时间（天）Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-2225%心檬瞒钢宿炽秘灯希呢眉断食似耸肉挞凰铲牺漓妈题鄙咸峭兑岩羹瞎诡臃升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟对对Torcetrapib/阿托伐他汀组阿托伐他汀组的的Post-hoc分析分析 HDL-C 60 mg/dl作为参照作为参照*P0.05递夕拧融庙孝吟流甘乎感晕够迅裳卑我挑耘娟第况构妓惯掠米篡途泄睹铸升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟ILLUM
14、INATE研究被迫提前终止，研究被迫提前终止，对对HDL-C的探讨依然在继续的探讨依然在继续n什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？药物本身的副作用！药物本身的副作用！Torcetrapib的靶点外效应：的靶点外效应：如影响血管紧张素如影响血管紧张素-醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高CETP抑制剂的类效应？抑制剂的类效应？虽升高虽升高HDL-C水平，但影响水平，但影响HDL功能？使功能？使HDL不能有效转运？不能有效转运？nHDL如何影响动脉粥样硬化进程？如何影响动脉粥样硬化进程？Barter, PJ,
15、et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22易腕柏颜展黄或氧橇然牲局叛铜袁委膜眨封扦损浪搽涎凳枫柴倔副较忆伸升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟Torcetrapib 的的替代终点替代终点研究：研究：升高升高HDL-C，未能影响动脉粥样硬化进程，未能影响动脉粥样硬化进程研究人群研究人群干预措施干预措施检测指标检测指标HDL-C（vs. 对照组）对照组）是否显著逆转是否显著逆转斑块斑块ILLUSTRATE1冠心病冠心病Torcetrapib 60mg/d阿托伐阿托伐 vs. 阿托伐阿托伐 IVUS61%XRADIANCE 12遗传性
16、家族性遗传性家族性高胆固醇血症高胆固醇血症Torcetrapib 60mg/d阿托伐阿托伐 vs. 阿托伐阿托伐CIMT51.9%XRADIANCE 23混合性高脂血混合性高脂血症症Torcetrapib阿阿托伐托伐 vs. 阿托伐阿托伐CIMTX1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16.2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;3563. AHA/ACC 2007年会Torcetrapib相关研究（均随访相关研究（均随访2年）：年）：受试者收缩压升高了受试者收缩压升高了4.6mmHg毕蔓玄
17、巫研案窟诌伊炽凿卤惮喝甸划惑罪泪玻掏净阀腻唱楔遏啪被厌屠璃升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705对对HDL-C作用的大讨论作用的大讨论默庸枕挑巫请砌逆偷姿榨摧圣孝京饵港狰砸强图胀鹤浇授无童姨案求扳胚升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高升高HDL-C是否获益？是否获益？ & 他汀是否使心衰患者获益？他汀是否使心衰患者获益？被被Medscape网站列入网站列入Top10 CME话题话题晤伐灵山翼时苹敌缓恃白瑞诺锐逸儡推井强刮衣症抵漓乡千坠浅咐拇
18、蛾路升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟HDL的的“质质”比比HDL-C的的“量量”更重要更重要nHDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关n单纯血浆单纯血浆HDL-C水平不能代表水平不能代表HDL功能，功能，HDL本身的本身的功能具有两面性功能具有两面性nHDL与心血管疾病的关系还有待探索与心血管疾病的关系还有待探索Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705屋困崔折媒房礼暮塔雪户竭筏林眩香剪
19、椒缩洼兴弯逢趣绑挤级肉绘莹鼓纤升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟HDL通过影响胆固醇逆转运发挥作用通过影响胆固醇逆转运发挥作用逼姿会金阂粪亚消逗鹊旬挪烽功缎呜缘途酥旦寸港桨遂疙贷愤眶秧灰良髓升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟SR-BISR-BI的跨膜结构的跨膜结构（或以二聚体形式发挥作用）（或以二聚体形式发挥作用）强让块卫彻计眨审布梦讨抠尘复淖景毋私铲柠该澳驹乱剧杰宽病铡户浦行升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟肝肝SR-BISR-BI选择性摄取选择性摄取HDL-CHDL-CHDL-
20、C扬喊犀虫犯爵阔琵篓屏律还拍返氯剩护丸府缀宝霉绒荐忘泰舍智啤汕阵魂升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟“HDL-C”具有两面性具有两面性The two faces of the good cholesterol“好好” HDL-C：正常的、抗炎症正常的、抗炎症HDL-C对胆固醇逆转运有作用对胆固醇逆转运有作用控制控制MCP-1水平水平apoA-1协助协助HDL-C进行胆固进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化醇逆转运、抗炎、抗氧化减少氧化性脂质的产生减少氧化性脂质的产生CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-7
21、05“坏坏” HDL-C：受损的、促炎症受损的、促炎症HDL-C胆固醇逆转运能力减弱胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用氧化作用促进促进MCP-1和粘附分子生成和粘附分子生成儡区种汛蛇娃耻开绦芥窖工挝暂这激位曹啄姜卧哀来九椅断倦紧吭肺什葫升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟什么原因促使什么原因促使“好好”HDL变变“坏坏”？ The two faces of the good cholesteroln研究显示，下列因素会影响研究显示，下列因素会影响HDL的功能的功能外科
22、手术外科手术1流感流感2慢性系统性炎症慢性系统性炎症 3, 4 ，如冠心病，如冠心病 、糖尿病、糖尿病、CTD等等1.Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:275827672.Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288.3. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756.4. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.CLEVELAND CLINIC JOURNAL
23、OF MEDICINE.2007;74697-705在上述原因作用下，在上述原因作用下，HDL颗粒构成发生改变，从而失去抗动脉粥样硬颗粒构成发生改变，从而失去抗动脉粥样硬化作用。这种改变包括：化作用。这种改变包括：HDL上的上的apoA-1含量减少，结构功能受损，影响胆固醇逆转运含量减少，结构功能受损，影响胆固醇逆转运HDL内的抗氧化酶内的抗氧化酶(如对氧磷酸如对氧磷酸)含量减少，同时形成氧化性磷脂含量减少，同时形成氧化性磷脂 姐禹歧蠢陡株谋稍囱咸彭他直故格霖户蹄荚熏绢姜言康攒井离酪镑遗泥淳升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟Torcetrapib的研究对现
24、实的意义的研究对现实的意义n发展以发展以HDL-C为目标的治疗方法时，应更多关为目标的治疗方法时，应更多关注注HDL的功能，而不单纯是的功能，而不单纯是HDL-C水平水平 n目前认为升高目前认为升高HDL-C会带来临床获益，还为时会带来临床获益，还为时尚早尚早CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705跪中栓罕沪笆颈爪纫讥殖智具椰颐幻奔部逮雹衍汐莹竹婚驳澳矗釉叮弓荐升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟HDL的心血管保护作用的心血管保护作用促使人们不断探索升高促使人们不断探索升高HDL-C的新方法的新方法Michael H. Davidson et al. Am J Cardiol. 2007;100suppl:32N-40N钨污饰贺狄椽征癣呈崖宽扛叙卖黑深蔡溢困村叛羞萍著只痢辆菌赶项澳家升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟擂酸掌浩师绘枝痕芝逮径恬终魁靛肌宿责匣迫坝衅糙猴版费擎时疹兔坠壶升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟升高HDL-C治疗的现状与展望严晓伟
