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1、一、结肠癌辅助治疗基本策略一、结肠癌辅助治疗基本策略辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步5-FU/LV 5-FU/LV 优于优于5-FU/lev5-FU/lev，LevLev不是必须不是必须5-FU/LV5-FU/LV：6 6 个月不劣于个月不劣于12 12 个月个月LVLV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似每周方案疗效与每月方案类似 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌辅开始探索肠癌辅助化疗的临床应助化疗的临床应用用辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU时代时代术后辅助化疗优于术后辅
2、助化疗优于单纯手术单纯手术1,2,3,4辅助化疗进入后辅助化疗进入后5-FU时代时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）单抗）FU化疗获益：老年化疗获益：老年人与年轻人均可获人与年轻人均可获益益51.NEnglJMed.1990;322(6):352-8.2.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.3.JClinOncol.1998;16(1):295-300.4.ProcAmSocClinOnco
3、l.1998;17:256a.Abstract982.5.NEnglJMed2001;345:1091-7.Risk Assessment PresentedByZsofiaStadlerat2015ASCOAnnualMeetingInterpretation of Literature: Chemotherapy in Stage II Colon CancerPresentedByZsofiaStadlerat2015ASCOAnnualMeetingASCO RecommendationsBenson et al: ASCO Consensus Statement JCO 2004Pr
4、esentedByZsofiaStadlerat2015ASCOAnnualMeeting6ESMOESMO指南推荐与指南推荐与NCCNNCCN不尽相同不尽相同AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）*复发的高危因素包括： ，送检淋巴结12枚，组织学低分化，淋巴管/血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）期辅助化疗的风险评估期辅助化疗的风险评估MMRMMR（DNADNA错配修复基因）检测错配修复基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐
5、行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：3最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间200ng/ml有以上一项者建议先术前化疗2、Multi-agents exposure /multi-lines“暴露于所有三药” （11项III期研究，5768例患者）Grothey & Sargent, JCO 2005OS (月)=13.2+(%三药x0.1),R2=0.85Grothey&Sargent,JCO20050 10 20 30 40 50 60 70 805-FU/LV静脉输注+伊立替康5-FU/LV静脉输注+奥沙利铂5-FU/LV
6、推注+伊立替康伊立替康+奥沙利铂5-FU/LV推注LV5FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312中位OS (月)接受三药治疗的患者 (%)P =.0001一线治疗最佳的联合治疗方案联合联合 = = 最佳最佳FOLFOX，XELOX与FOLFIRI都都可可选用用IFL，XELIRI和和IROX 不是最好的联合治疗方案不是最好的联合治疗方案考考虑提高二次手提高二次手术切除率切除率需考虑化疗方案的毒性，患者耐受性等需考虑化疗方案的毒性，患者耐受性等 ESMO指南推荐：潜在心脏病风险患者的一线首选方案-雷替曲塞心心脏病史（病史（Cardiac History)心绞
7、痛既往心肌梗死既往血运重建或者冠状动脉手术（经皮冠状动脉介入/冠状动脉搭桥）心律失常心衰症状性高血压或既往使用过5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状患者3.Monoantibody：VEGF/EGFR抑制剂在化疗的基础上联合靶向药物在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除大大改善了不可切除mCRCmCRC患者的总生存期患者的总生存期2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone5Douillard2Douillard9Van Cutsem8Fal
8、cone11Heinemann100102025OS (月月)155303540FOLFIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE25.85-FU/LV 推注推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 NO1696621.2FOLFOX + 西妥昔单抗西妥昔单抗 OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV 静注静注14.1IFL + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 AVF2107g20.3FOLFOXIRI 意大利意大利GONO研究研究 22.6FOLFIRI17.4FOLFOX + 帕妥木单抗帕妥木单抗 PRIME23.9* FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗
9、CRYSTAL23.5*化疗化疗 + 西妥昔单抗西妥昔单抗 CALGBFOLFIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 FIRE-325.0*FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗 FIRE-328.7*FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE 31.0化疗化疗 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 CALGB29.0*29.9*靶向治疗组靶向治疗组化疗组化疗组1. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000; 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. 3. Goldberg RM,
10、 et al. J Clin Oncol 2004; 22:23-30. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676.6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019.7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546.8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2011-
11、2019. 9. Douillard JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.12. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.13. Aprile G, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8474-8488.*KRAS野生型野生型肿瘤；注：此瘤；注：此图中的数据比中的数据比较并非来
12、自并非来自头对头的的临床研究床研究.过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月13BeyondKRAS(exon2):AdditionalRASmutationsinmCRC*Wt at KRAS exons 2, 3, 4 and NRAS exons 2, 3, 4NewRASmutationswithintheKRAS(exon2)wtpopulationEXON 2EXON 3EXON 4EXON 2EXON 3EXON 4KRASNRAS12 13wt12 1359 61117 146New RAS mt10%KRAS (exon
13、 2) mt40%RAS wt*50%59 61117 146Anti-PD1 (Pembrolizumab)Objective Response Rate62% MMR-deficient CRC0% MMR-proficient CRC Le et al, NEJM 372;26, 2015 4. Management Toxicities器官功能肝功能在转移性大肠癌患者中，肝功能不全与多发转移有在转移性大肠癌患者中，肝功能不全与多发转移有关关 基础肝脏疾病基础肝脏疾病( (如病毒性或药物性如病毒性或药物性) ) 肝转移性肿瘤肝转移性肿瘤会显著影响经肝代谢药物的浓度会显著影响经肝代谢药物的
14、浓度 伊立替康不能用于胆红素伊立替康不能用于胆红素 2 mg/ 2 mg/dLdL的患者的患者 器官功能肾功能肾负责代谢大部分抗肿瘤药物奥沙利铂不用于肌酐清除率 20 mL/min的患者肌酐清除率下降的患者服用卡培他滨后毒性增加肌酐清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量给药肌酐清除率30 mL/min的患者禁忌给药伴随疾病患者的伴随疾病会显著影响其转移性大肠癌一线治疗方案的选择 例如在有基础性糖尿病性外周神经病变的患者中使用奥在有基础性糖尿病性外周神经病变的患者中使用奥沙利铂应谨慎沙利铂应谨慎在有基础性肠道疾病或接受过盆腔手术在有基础性肠道疾病或接受过盆腔手术/ /放疗的患者放疗的患者中使用伊利替康应谨慎中使用伊利替康应谨慎有基础性心脏疾病的患者对有基础性心脏疾病的患者对5-FU5-FU引起的心脏毒性更加引起的心脏毒性更加敏感敏感 关于高血压的考虑贝伐单抗: 抗VEGF 单克隆抗体发生3/4度高血压的比率升高 (10% to 15%) 不能用于伴有未控制或严重高血压的转移性大肠癌患者会增加中风和/或其他动脉栓塞事件的风险尤其是65周岁及以上的患者
