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1、肿瘤遗传学了解肿瘤遗传机制及防治的科学了解肿瘤遗传机制及防治的科学医学专用Please mute Your cell phone!医学专用当前，肿瘤的治疗效果已经差强人意医学专用但是，我们一直在追求更高的目标医学专用了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢医学专用因此，相关研究方兴未艾,并取得了许多成果医学专用跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生的机制，分享肿瘤研究的最新成果医学专用肿瘤发生的遗传现象Chapter 01医学专用1.肿瘤病因中遗传因素的证实肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病具有家族聚集现象肿瘤发病具有家族聚集现象医学专用1.1肿瘤发病存在种族和群体差异医学
2、专用1.2肿瘤发病具有家族聚集现象癌家族癌家族家族性癌家族性癌医学专用指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。较早，通常按常染色体显性方式遗传。A.A.癌家族癌家族医学专用1913年年,Warthin报道的癌家族报道的癌家族,又称又称G家族家族. 1. 1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.2.某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病率高； 3.3.肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；4.4.发病年龄早；发病年龄早；发病年龄早；发病年龄早；
3、5.5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。医学专用Li-Li-FraumeniFraumeni综合征综合征（LFSLFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈ADAD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肾上腺皮质癌等。医学专用B.家族性癌是指一个家族中多个成员患同一种癌是指一个家族中多个成员患同一种癌, ,通常是较常见通常是较常见的癌瘤的癌瘤, ,患者一级亲属发病率远高于一般人群。患者一级亲属发病率远高于一
4、般人群。例：例：12%12%25%25%的结肠癌患者都有家族史。的结肠癌患者都有家族史。例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体3 34 4倍。倍。医学专用2.某些肿瘤或综合征是单基因遗传的方式常染色体显性遗传的恶性肿瘤常染色体显性遗传的恶性肿瘤常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 医学专用2.1AD的恶性肿瘤综合征视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(MIM 180200)(MIM 180200)WilmsWilms瘤（瘤（MIM194070MIM194070）医学专用A.视网膜母细胞瘤医学专用概述：概述：发病率发病率1/21000-1
5、/10000,1/21000-1/10000,多在多在4 4岁以前发病，岁以前发病，20%20%的患者的患者2 2岁前就诊。岁前就诊。遗传机制：遗传机制：13q1413q14缺失缺失临床表现：临床表现：眼内期眼内期 继发青光眼期继发青光眼期 眼外蔓延期眼外蔓延期 全身转移期全身转移期分类：分类：遗传型遗传型 非遗传型非遗传型医学专用B.Wilms瘤医学专用概述：概述：发病率为发病率为1/100001/10000，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4岁以前，岁以前，90%90%在在2020岁前发生。岁前发生。遗传机制：遗传机制：11p11p中间缺失中间缺失 临床表现：临床表现：常为无症状的
6、上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光滑、常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其它症状，实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。医学专用2.2AR的恶性肿瘤综合征BloomBloom综合征综合征（MIM210900） 着色性干皮病着色性干皮病(MIM 278700) FanconiFanconi贫血贫血（MIM227650） 医学专用A.Bloom综合征医学专用n遗传机制遗传机制基因定位于基因定位于15q26.115q26.1，编码产物是，
7、编码产物是RecQRecQ DNA DNA解链酶家族成员。解链酶家族成员。n n好发人群好发人群好发人群好发人群 东欧犹太人东欧犹太人东欧犹太人东欧犹太人n n临床特征临床特征临床特征临床特征身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在30303030岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。
8、 医学专用B.着色性干皮病医学专用临床特点 罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/2500001/2500001/2500001/250000 遗传性核苷酸切除修复系统缺陷遗传性核苷酸切除修复系统缺陷遗传性核苷酸切除修复系统缺陷遗传性核苷酸切除修复系统缺陷 皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感 异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌医学专用C. Fanc
9、oni贫血医学专用医学专用医学专用分子遗传学基础：分子遗传学基础：FAFA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T).T-T). 实验室检查：实验室检查：实验室检查：实验室检查： 患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。医学专用3.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式 江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达53.08%53.08
10、% 乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者，乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者， 其一级亲属再发风险将高达其一级亲属再发风险将高达40-60%40-60%医学专用芳烃羟化酶与肺癌芳烃羟化酶与肺癌n芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃，芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃，包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。 nAHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。 医学专用4.染色体异常与肿瘤之间具有密切关系染色体异常是
11、癌细胞遗传染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征。学的基本特征。细胞内染色体的不稳定是细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因产生肿瘤的根本原因 BoveriBoveri 1914 1914医学专用4.1肿瘤细胞的染色体数目异常瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见8 8，9 9，1212，2121增多或增多或7 7，2222，Y Y减少。减少。非整倍体非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化并是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化并不反映恶性程度。不反映恶性程度。 。医学专用肿瘤细胞肿瘤细胞断裂断裂环状染色体环状染色体缺失缺失双着丝粒染色体双着丝粒染色
12、体微小体微小体重复重复4.2肿瘤细胞的染色体结构异常医学专用特异性标记染色体特异性标记染色体经常出现于同一种肿经常出现于同一种肿瘤细胞中，对该肿瘤瘤细胞中，对该肿瘤具有代表性的异常染具有代表性的异常染色体。色体。非特异性标记染色体非特异性标记染色体标记染色体（标记染色体（Marker chromosomeMarker chromosome）是指频繁的出是指频繁的出现于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。现于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。医学专用CML患者的费城染色体医学专用 1. 1.作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCML病例中存在病例中存在Ph1 Ph1 染色
13、体；染色体； 2.2.用于预后判断用于预后判断 Ph1 Ph1阴性阴性CMLCML对治疗反应差，对治疗反应差，预后不佳；预后不佳； 3.3.用于早期诊断用于早期诊断 Ph1 Ph1染色体先于临床症状出现。染色体先于临床症状出现。临床意义医学专用其他特异性标记染色体BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(85%)(85%)肺癌肺癌医学专用conclusion肿瘤是可以遗传的；肿瘤是可以遗传的；有些肿瘤是单基因遗传（有些肿瘤是单基因遗传（AD,ARAD,AR），有些是多基因遗传），有些是多基因遗传染色体畸变与肿瘤也有一定关系染色体畸变与肿瘤也有一定关系医学专用肿瘤发生的遗传机制Chapter 0
14、2原癌基因激活原癌基因激活+ +抑癌基因失活抑癌基因失活医学专用癌基因癌基因是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌基因突变而来的。基因突变而来的。原癌基因原癌基因是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有重要功能。重要功能。1.原癌基因激活是肿瘤发生的始动因素医学专用癌基因与原癌基因的区别序列上高度同源；序列上高度同源；c-onc有内含子，有内含子，v-onc无内含子；无内含子；v-onc有致癌能力，而有
15、致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；无，但突变后可能致癌；医学专用癌基因的发现19111911年年RousRous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得19661966年年的诺贝尔奖。的诺贝尔奖。19701970年年Temin Temin 和和BatimoreBatimore证实证实RSVRSV是一种反转录病毒，获是一种反转录病毒，获19751975年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。19761976年年H. VarmusH. Varmus和和J. M. Bisho
16、pJ. M. Bishop研究小组发现研究小组发现RSVRSV中的致中的致瘤基因是瘤基因是srcsrc基因。基因。医学专用通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。医学专用原癌基因原癌基因BBE EC CDDAA生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体信号转导因子信号转导因子细胞凋亡调控因子细胞凋亡调控因子转录因子转录因子1.1原癌基因按其产物功能可以分为五类医学专用A.生长因子 表皮生长因子表皮生长因子 转化生长因子转化生长因子-/ -/ 骨形成蛋白骨形成蛋白 神经生长因子神经生长因子 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺
17、激因子 粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 红细胞生成素红细胞生成素 血小板生成素血小板生成素 肝细胞生长因子肝细胞生长因子 .作用：激活作用：激活cylinDcylinD的表达的表达 医学专用cell受体受体受体受体生长生长生长生长因子因子因子因子正正常常过过程程被修饰过的被修饰过的不完全受体不完全受体无需配体，持续无需配体，持续发出增殖信号发出增殖信号正正 常常 增增 值值异异 常常 增增 殖殖erb基因基因增殖信号增殖信号突变突变B.生长因子受体医学专用C.信号转导因子促进细胞分裂的信号传递体系促进细胞分裂的信号传递体系Src
18、医学专用D.转录因子转录因子转录因子(transcription factor)(transcription factor)是一群能与基因是一群能与基因55端上有特端上有特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。时间与空间表达的蛋白质分子。RNARNA聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与RNARNA聚合聚合酶酶形成转录起始复合物后，转录才能开始。形成转录起始复合物后，转录才能开始。 转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信号转录因子是细
19、胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信号转换为调节基因表达的效应。转换为调节基因表达的效应。医学专用转录转录因子因子增殖基因增殖基因使其不断表使其不断表达达, ,引起细引起细胞增殖胞增殖CELLCELLCELLCELLmycmyc基因基因编编 码码刺刺 激激CELLCELLCELL医学专用E.细胞凋亡调控因子bcl-2bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，bcl-2bcl-2阳阳性的肿瘤要比性的肿瘤要比bcl-2bcl-2阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前列腺阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前列腺癌。癌。bcl-2bcl-2可能与某些癌基因和病
20、毒产生协同作用。可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2bcl-2和和c-mycc-myc的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实，这的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实，这种包含种包含bcl-2bcl-2和和c-mycc-myc两种基因的小鼠比缺少其中任何一种基两种基因的小鼠比缺少其中任何一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。因的小鼠能够更快地发生肿瘤。 医学专用原癌基因原癌基因染色体重排染色体重排基因突变基因突变基因扩增1.2原癌基因转变为癌基因有三种机制医学专用A.基因突变(gene mutation)膀胱癌细胞系的膀胱癌细胞系的rasras1212位位 G GG
21、GC GC GT TC C肺癌细胞系肺癌细胞系rasras 61 61位位 C CA AG CG CT TG G结肠癌细胞系结肠癌细胞系rasras 12 12位位 G GG GT GT GT TT T乳房癌细胞系乳房癌细胞系rasras 12 12位位 G GG GC C G GA AC C基因突变是癌发生的早期事基因突变是癌发生的早期事件，具有始动的作用，但不件，具有始动的作用，但不足以引发肿瘤。足以引发肿瘤。细胞癌基因中由于单个碱基细胞癌基因中由于单个碱基突变造成编码蛋白的功能改突变造成编码蛋白的功能改变，或使基因激活并出现功变，或使基因激活并出现功能变异。能变异。医学专用B.基因扩增u
22、在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，中，c-mycc-myc扩增扩增832832倍。倍。u基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。扩基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。扩增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多则预后越差。增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多则预后越差。基因扩增：基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其DNADNA不不断复制可使其拷贝数大量增加。断复制可使其拷
23、贝数大量增加。医学专用基因扩增的细胞遗传学改变MycMyc基因扩增形成的均染区基因扩增形成的均染区MycMyc基因扩增形成的双微体基因扩增形成的双微体医学专用C.染色体重排原癌基因的转录激活：原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近。易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近。形成融合基因：形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他高表
24、达的基因形成所谓的高表达的基因形成所谓的融合基因（融合基因（fusion genefusion gene），进而原），进而原癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能。能。 医学专用a.原癌基因的转录激活8q24 8q24 转移至转移至14q32 14q32 c-myc与与IgH 结合结合c-myc 过量表达过量表达医学专用b.融合基因的产生医学专用CMLCML中的特异性标记染色体中的特异性标记染色体Ph1染色体染色体医学专用分类癌基因活化机制人类的肿瘤生长因子PDGF-链链sis过度表达过度表达 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等星
25、形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGFhst-1过度表达过度表达 胃癌，胶质母细胞癌胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体EGFR家族家族erb-B1过度表达过度表达肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等erb-B2基因扩增基因扩增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等等erbB-3过度表达过度表达乳腺癌乳腺癌csf-1受体受体fms点点 突突 变变白血病白血病信号转导蛋白结合结合GTPH-ras基因突变基因突变 甲状腺癌，膀胱癌等甲状腺癌，膀胱癌等K-ras基因突变基因突变 结肠癌、肺癌、胰腺癌等结肠癌、肺癌、胰腺癌等N-ras基因突变基因突变 白血病，甲状腺癌白血病，甲状腺癌细
26、胞核调节性蛋白质：转录活化物转录活化物c-myc易位易位 Burkitt淋巴瘤淋巴瘤N-nyc扩扩增增 神经母细胞瘤，肺小细胞神经母细胞瘤，肺小细胞癌癌L-myc扩增扩增 肺小细胞癌肺小细胞癌细胞凋亡调控因子调节细胞凋亡调节细胞凋亡 bcl 原癌基因种类、活化机制及相关肿瘤医学专用2.抑癌基因失活是导致肿瘤的二次打击抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor tumor suppressor gene,TSGgene,TSG):):通过抑制细胞过度通过抑制细胞过度生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞分化，抑制细胞的异
27、常生长和恶性转化。分化，抑制细胞的异常生长和恶性转化。1.1.该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。2.2.该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或部分受抑。该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或部分受抑。认定抑癌基因的条件认定抑癌基因的条件医学专用A.RB基因-第一个被克隆的抑癌基因RbRb蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的EIAEIA蛋白、蛋白、HPV HPV 1616的的E7 E7 蛋白、蛋白、SV 40SV 40的的T T抗原蛋白等，阻断其致癌抗原蛋白等，阻断其致癌效应。效应。医学专用DN
28、ADNA损伤损伤ATM/ATR激活Mdm2磷酸化不能结合p53，p53留在细胞核内被磷酸化P21表达B.p53基因-人体最重要的抑癌基因医学专用P53影响P21的表达医学专用p21p21基因定位于基因定位于6p21.16p21.1，全长，全长 2.1kb2.1kb，编码，编码164164个氨基酸组成个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为的蛋白质，相对分子质量为21 21 kDaakDaa，P21P21蛋白是蛋白是p53p53作用的靶作用的靶蛋白。蛋白。P21P21可以通过抑制多种细胞周可以通过抑制多种细胞周期蛋白与期蛋白与CDKCDK的复合物和增殖的复合物和增殖细胞核抗原（细胞核抗原（PCNAP
29、CNA）的活性而）的活性而直接作用在直接作用在S S期前或期前或S S期，阻止期，阻止DNADNA的复制，抑制细胞增殖。的复制，抑制细胞增殖。 C.p21基因-p53的靶基因医学专用D.p16基因-多种肿瘤抑制基因p16p16基因定位于基因定位于9p219p21，全长，全长8.5kb8.5kb，含有，含有3 3个外显子，编码个外显子，编码148148个氨基酸组成的相对分子质量为个氨基酸组成的相对分子质量为15.8 KDA15.8 KDA的蛋白质。的蛋白质。P16 P16 蛋白可与蛋白可与CDK4CDK4、CDK6CDK6结合，抑制结合，抑制cyclinDcyclinD与与CDKCDK形成具形成
30、具激酶活性的复合物，阻断该复合物对激酶活性的复合物，阻断该复合物对RbRb蛋白磷酸化，使细蛋白磷酸化，使细胞停止于胞停止于G1G1期，对细胞周期进行调控。期，对细胞周期进行调控。如果如果p16p16基因发生突变或缺失，就解除了对基因发生突变或缺失，就解除了对cyclinD-CDK4cyclinD-CDK4复合物的抑制，使其发挥抑制复合物的抑制，使其发挥抑制pRBpRB的功能，细胞周期中的的功能，细胞周期中的G1G1检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。 医学专用医学专用E.nm23H1基因-肿瘤转移抑制基因产物为核苷二磷酸激酶产物为核苷二磷酸激酶A A，是
31、合成三磷酸核苷酸的重要酶。，是合成三磷酸核苷酸的重要酶。该酶可与该酶可与G G蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成的蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成的功能作用，从而影响癌的转移。功能作用，从而影响癌的转移。医学专用G1aG1bG1cG1dSG2MG0PDGFREGFRp53p16,p15p21p27pRBp21p27CyclinDCDK4,6CyclinECDK2CyclinECDK2CyclinACDK2CyclinA,BCDK2E2F小结：肿瘤抑制基因及其作用时间医学专用抑癌基因机制抑癌基因机制衰老衰老抑癌基因是一把双刃剑医学专用肿瘤发生的相关基因医学专用单克隆起源单克隆起
32、源二次突变二次突变多步骤损伤多步骤损伤 肿瘤是突变细胞肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细的单克隆增殖细胞群胞群 一个正常的体细一个正常的体细胞需要经过两次胞需要经过两次或以上的突变才或以上的突变才能转化为恶性细能转化为恶性细胞。胞。 肿瘤的发生是一肿瘤的发生是一个多因素，多阶个多因素，多阶段的过程段的过程SCENE3.目前流行的肿瘤发生的三种遗传学说医学专用3.1单克隆起源学说致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因子的作用下，发展成肿前癌细胞，然后在一些促癌因子的作用下，发展成肿瘤细胞。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。
33、瘤细胞。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。正常组织细胞正常组织细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 例：例：慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异 的的PhPh1 1染色体染色体例：例：医学专用3.2二次突变学说一个正常的体细胞需要经一个正常的体细胞需要经过两次或以上的突变才能过两次或以上的突变才能转化为恶性细胞。转化为恶性细胞。医学专用Comparison + 遗传型遗传型占全部患儿的占全部患儿的8%-40% 双亲之一是患者（双亲之一是患者（AD)发病早（发病早（13个月）个月）多为双侧多为双侧影响后代影响后代- 非遗传型非遗传型家族聚集现象不明显家族聚集现象不明
34、显双亲正常双亲正常发病较晚（发病较晚（30个月）个月）多为单侧多为单侧影响当代影响当代+ 遗传型- 非遗传型医学专用医学专用3.3多步骤损伤学说正常细胞正常细胞过度增生的过度增生的结肠上皮细胞结肠上皮细胞早期早期腺瘤腺瘤中期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤晚期腺瘤腺腺癌癌转移转移5q丢失丢失APCLOHDNA去甲基化去甲基化12qKRAS2激活激活18q丢失丢失DCC17q丢失丢失p53LOHnm23H1LOH医学专用医学专用肿瘤防治的新成果Chapter 03医学专用1.肿瘤的基因治疗医学专用彭朝晖彭朝晖深圳赛百诺制药有限公司深圳赛百诺制药有限公司20042004年年3 3月月 ，世界上第一个基，世界上第一个基因治疗产品上市：重组人因治疗产品上市：重组人p53p53腺病毒注射液（今又生）。腺病毒注射液（今又生）。1.1在体治疗医学专用美国癌症研究所美国癌症研究所Steven A. Rosenberg 2006年年9月月1号号Science 两个黑色素瘤患者经过两个黑色素瘤患者经过1818个个月的基因治疗得到治愈。月的基因治疗得到治愈。1.2离体治疗医学专用2.预防措施主动健康主动健康肿瘤疫苗肿瘤疫苗医学专用Thank you for your attention!Any Questions?医学专用徐朝阳http:/医学专用
