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1、医学研究设计： 实验设计 Experimental Design1.实验设计简介n1935年,Fisher 系统介绍研究设计，首次提出研究设计的基本原则。The Design of Experiments.RA Fisher(18901962)nR.A. Fisher(1925)系统介绍近代统计学方法The Statistical Methods for Research Workers2.研究分类n实验研究(experiment)n临床试验(clinical trial)n现场调查(survey)3.实验设计内容提要：n概述n实验设计的基本原则n常用的研究设计4.1 概述n1.1 研究设计的
2、作用n1.2 研究设计的形式n1.3 研究因素与混杂因素n1.4 研究指标5.1.1 研究设计的作用 (1) 合理安排试验因素，提高研究质量。如规定实验组的条件，配置适当的对照组，选择研究方法等。(2) 控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因素的处理，对不同来源变异的分析，维护必要的均衡性等。(3) 通过较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如采用定量指标，选择线性或非线性回归分析，为使用高效率设计创造条件等。 6.1.2 研究设计的形式n前瞻性与回顾性n试验研究与调查研究q前瞻性试验研究q前瞻性调查研究q回顾性试验研究q回顾性调查研究7.例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研
3、究(19481952年)n回顾性病例-对照研究n组别 吸烟 不吸烟 OR P男病例 649 2 647 14.043 0.000 对照 649 27 622女 病例 60 19 41 2.466 0.026 对照 60 32 288.例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究n前瞻性研究(19511976年) 4次阶段小结：1954,1956,1964,1976 共随访59600位医生，得到40701位的满意答复。 吸烟者死亡率0.9， 不吸烟者死亡率0.07， RR12.86。 9.1.3 研究因素与混杂因素n研究因素：主要研究指标， 与研究结果(效应)相联系。n混杂因素：干扰研究结果的
4、指标。10.例：电针引产n研究因素：产妇状况。产妇状况 成功 失败 合计 成功率 初产 428 176 604 70.9% 经产 128 39 167 76.6% P=0.145 11.例：电针引产n混杂因素：胎膜状况。胎膜状况 成功 失败 合计 成功率 已破 318 80 398 79.9% 未破 238 135 373 63.8% P=0.000 12.例：电针引产n混杂因素在两组的分布 胎膜产妇状况 已破 未破 已破率 初产 331 273 54.80% 经产 67 100 40.12% P=0.00113.例：电针引产n混杂因素不同状态时，研究因素的分析。胎膜 产妇状况 例数 成功 成
5、功率 P已破 初产 331 258 77.9% 0.030 经产 67 60 90.0%未破 初产 273 170 62.3% 0.332 经产 100 68 68.0% 14.常见的混杂因素n年龄、性别n病程、病情n疾病史、家族史、伴发疾病15.对混杂因素的处理：n采用良好的设计：q排除，平衡；n设计时考虑：q改为修饰因素，也能够统计方法进行分析和校正。16.1.4 研究指标n客观指标与主观指标n定量指标与定性指标n指标的连续性与非连续性17.例：小儿成长过程之免疫水平变化组 序： 1 2 3 4 5 6年龄段：03月6月1岁3岁7岁14岁缺点： (1) 6个均数，未能形成免疫水平动态变化的
6、完整概念； (2) 各组确切年龄分布不规范； (3) 免疫水平的变化趋势不是简单的线性趋势，如IgG先降后升；分段后可能看不到这种趋势。 (4) 总例数60名，而只得到了6个均数，设计效率低。18.2 研究设计的基本原则n对照(control)n随机(randomization)n重复(replication)q对照的作用q对照的形式q对照组设置的要求q随机化的作用q随机的含义q分层随机、分段随机q重复的作用q重复的次数19.2.1 基本原则之一：对照(control)n均衡性均衡性(1) 对等 除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素。(2) 同步 对照组与实验组设立之后，在整个研究
7、进程中始终处于同一空间和同一时间。(3) 专设 任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。20.对照组作用示意图处理组 处理因素处理因素+非处理因素非处理因素 处理效应处理效应+非处理效应非处理效应对照组 (无无) 非处理因素非处理因素 (无无) 非处理效应非处理效应比较结果 处理因素处理因素 处理效应处理效应衬托处理因素的作用。21.2.2 基本原则之二：随机(random)n客观性客观性(1) 抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；(2) 分组随机 每个实验对象分
8、配到不同处理组的机会相同；(3) 实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后的机会相同。22.随机与随意n随机：random 机会均等， 客观性n随意：as will 随主观意愿，主观性n随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。23.n简单随机q随机分组q随机排列n分层随机随机的方法24.简单随机分组、排列示意(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10) 136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136 643 557 604 384 708 218 061 555 871ABBBABAAAB排列排列(8
9、)(1)(7)(5)(9)(3)(4)(2)(6)(10) 25.2.3 基本原则之三：重复(repeated)n可靠性可靠性(1) 整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；(2) 用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；(3) 同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。26.影响样本含量的因素n数据的种类n个体的变异n组间的差别n指标间的相关程度n设计方法n各组例数的分配nI型错误和II型错误n研究的质量27.例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等)n：I 类误差，常取0.05n：
10、II 类误差，常取0.20，0.10n1- ：把握度n：标准差，个体变异n：临床上能接受的最小差别221)(2 + += =d ds sb ba auunn28.例：两均数比较时的样本含量估计(两组不等)29.例：降血脂n=20mg/L； =30mg/L；=0.05n1-=90%时 Q1:Q2 N 1:1 78 4:6 82 3:7 92 2:8 122 1:9 216 1:19 406 nN78时时 Q1:Q2 1- (%) 1:1 90.0 4:6 88.9 3:7 85.0 2:8 75.6 1:9 54.4 1:19 35.6 30.例： n1 固定， n2 增加时，Power的变化趋
11、势nn1=20 Q1:Q2 PowerQ1:Q2 Power 1:1 0.5589 1:6 0.7882 1:2 0.6824 1:7 0.7960 1:3 0.7330 1:8 0.8026 1:4 0.7601 1:9 0.8074 1:5 0.7769 1:10 0.8113n=20mg/L； =30mg/L；=0.0531.图 n1固定，n2增加时，Power的变化趋势( r = n2:n1 )powerr12345678910.5.6.7.8.932.例：两个率比较时样本含量的估计33.例：相关与回归分析时的样本含量估计34.例：相关与回归分析时的样本含量估计0.05；0.10 相关
12、系数 样本含量0.110470.22590.31130.4620.5380.6250.7170.8120.980.95735.实例1 剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。n规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。n另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。n本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。
13、 中华妇产科杂志，1985；20(1)：4950。36.实例2 乳腺癌发病危险因素的研究研究采用病例 对照方法调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年龄相仿”。 年龄 病例组人数 对照组人数20 3 630 72 8440 19324450 228 19960 101 67 70 10 72=17.25，P=0.004n中华流行病学杂志，1981;2(4):25337.实例3 对治疗炎症的某注射液作临床试验，以另一注射液为对照。 适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病。 研究者设计了3个组： 试验组：30例生殖道感染，30例口腔感染
14、对照组：30例生殖道感染，30例口腔感染 开放组：外科感染疾病28例，滴虫性阴道炎15例。 开放组为了增多试验组病例，研究者将试验组和开放组合并，并与对照组作比较。38.问题所在对照组缺乏均衡性！39.讨论1n欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效，以某西药作为对照组。将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组，即单号为中药组，双号为西药组。n请讨论： 该分组方法是否符合随机原则？n 丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究(河南中医2004年第24卷第8期第62页)40.讨论2n利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究目的是观察定量手控雾化吸入利多卡因治疗激素抵抗
15、型(SR)哮喘的疗效。受试者吸入利多卡因3个月，观察治疗前后临床疗效和口服激素减停剂量的情况。 n利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究(临床内科杂志2004年6月第21卷第6期415页)41.讨论3n通过回顾分析某院1990年1 月至1998 年3 月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果，发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易、安全，减少病人痛苦且可避免并发症的发生。n两组的分组方法为：所有病例按就诊先后顺序分组，1995年10月以后为A组，1995年10月以前为B组。A组(米索组)于术前3小时顿服米索600g或术前1小时后穹窿放置米索200g，然后进行人工流产吸
16、宫术，共14例；B组(对照组)单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫。作者认为该法“符合随机分配法则”。n请讨论：对照组的设置是否合适？n单宫颈双子宫畸形28例人工流产分析(中国实用妇科与产科杂志1999年3月第15卷第3期172页)42.问题所在不符合研究设计三原则！43.常用的研究设计n完全随机分组设计 同质性好，无须控制，完全随机n区组化设计 总体同质性差，部分同质性好， 区组化 区组控制，区组内随机 44.设计方法分类 单因素 多因素 不控制完全随机设计析因设计 单向区组控制 随机区组设计裂区设计(重复区组) 双向区组控制拉丁方设计交叉设计(重复拉丁方) 三向区组控制希腊-拉丁方设计45
17、.研究设计(1): 完全随机设计n完全随机设计(completely random design)： 单向分组，单因素，多水平 46.n四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值(%) ABCDX2.622.822.913.922.232.763.023.022.362.433.283.302.402.733.183.04所有数据所有数据n444416均均 数数2.40252.68503.09753.32002.8763标准差准差0.16210.17410.16460.41982.8074SS0.0788750.0909000.0812750.5288002.8073750.
18、7798547.方差分析表方差分析表变异来源异来源SS MSFP总变异异2.80737515组间2.02752530.675810.400.248.两两比较：两两比较： q检验检验 DCq=1.745a=2P0.05CBq=4.980a=3P0.05q=3.235a=2P0.05BAq=7.196a=4P0.05q=5.452a=3P0.05 D C B A 3.3200 3.0975 2.6850 2.402549.结论：结论：n方差分析(ANOVA)及SNK两两比较结果表明，四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值不完全相同(F=10.40,P0.01)，喂养A、B饲料的大白鼠肝重比值比喂养C、D者
19、低(P0.05)。50.正确应用完全随机设计n完全随机设计是最常用的一种设计方法，不受组数的限制；n各组样本含量可以相等，也可以不等，但在总样本含量不变的情况下，各组样本含量相等时的设计效率最高；n对照组可以不止一个；各组应达到均衡一致；n各处理组应同期平行进行；n对个体间同质性要求较高 ，在个体同质性较差时，完全随机设计并不是最佳设计，51.研究设计(2)：析因设计n析因设计(factorial design)： 多向分组：多因素，多水平 52.22析因设计n 观察两种药物对大白鼠子宫兴奋的作用。nA药：0剂量，0.1mgnB药：0剂量，1 mgn观察指标：子宫收缩描记高度(mm)。53.药
20、物对子宫兴奋的作用ABB0B1A020.822.218.518.620.122.319.221.10b A126.827.717.828.618.628.719.028.5aab54.药物对子宫兴奋的作用AB0B1A019.6520.55A121.0528.37515202530A0ABB55.22析因设计的方差分析变异来源异来源SSdfMSFPA85.1006185.100615.620.0019B67.6506167.650612.410.0042AB41.2806141.28067.570.0175Residual65.3975125.4498Total259.42941517.2953
21、结论：A药和B药均有兴奋子宫的作用；两者同时使用有协同作用。56.正确应用析因设计n析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致，各处理组样本含量应尽可能相同；析因设计对各因素不同水平的全部组合进行试验，故具有全面性和均衡性；n析因设计可以提供三方面的重要信息：q各因素不同水平的效应大小q各因素间的交互作用q通国比较各种组合，找出最佳组合n析因设计比一次只考虑一个因素的实验效率高，比如，22析因设计是一次考虑一个因素实验的1.5倍。从得到的信息来看，它节省了组数和例数；n当考虑的因素较多，处理组数会很大(比如，4个因素各3个水平的处理数为3481种)，这时采用析因设计不是最佳选择，可
22、选用正交设计。n析因设计的优点之一是可以考虑交互作用，但有时高阶交互作用是很难解释的，实际工作中常只考虑一、二阶交互作用。57.研究设计(3)：配对设计n配对设计(paired design) 总体同质性差， 按某种条件配对，对内随机 58.配对的原则n条件相近n对内同质59.配对设计n对一组胃癌病人先后用两种泌酸刺激剂，然后分别测定其最大酸排量(mEq/h)，以分析两药的效果。 加大组织胺加大组织胺X X五肽胃泌素五肽胃泌素Y YX-Y10.518.841.6712.0510.491.5622.2620.281.983.111.781.332.031.760.274.613.850.761.
23、230.910.322.532.040.493.962.990.974.683.920.7611.769.931.8314.5612.492.079.468.041.4211.29.441.7616.5314.122.418.056.671.384.543.870.679.227.931.296.084.921.168.657.521.1313.9211.931.9960.分析思路：n 配对t检验： , Sd=0.6040, t=9.8339, P=0.0000 差值的95CI：1.021.57(mEq/h)n回归分析 回归系数的95CI：0.880.92。61.五肽胃泌素与加大组织胺的最大排
24、酸量的线性回归五肽胃泌素，y 加大组织胺，X05101520250510152062.结论：n胃癌病人用加大组织胺后的最大排酸量比五肽胃泌素平均多1.30(95%CI:1.021.57)mEq/h；n回归分析显示，五肽胃泌素的最大排酸量是加大组织胺的90。 63.正确应用配对设计n当实验对象的同质性欠佳时，采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性；n配对设计的成败取决于配对的条件，只有当两组观察值间的相关大于0时，配对才是成功的，且能提高具有效能；n当采用左右配对设计时，实验因素的效应必须是局部的，不可以通过神经、体液等途径影响对侧；n采用自身前后配对设计时，应考虑到环境、气候或疾病的自然
25、进展等引起的效应改变；n配对设计的资料结合相关或回归分析，有时能得到更丰富的结论。64.研究设计(4)：区组设计n随机区组设计(randomized block design) 总体同质性差，部分同质性好， 区组控制，区组内随机 是配对设计的扩展65.随机区组设计区组内同质、随机66.单向区组控制示意区组处理处理水平1水平2水平3水平312345667.配伍组设计 将人的血滤液放置不同时间，测定其血糖浓度。放置时间分4种(0,45,90,135分钟)，取八个健康人的血液，各分成4份，按配伍组设计，结果见下表。受试者编号放置时间放置时间合计合计04590135195958983362295948
26、88436131061059790398498979590380510298978838561121121019441971051039788393895929080357合计合计8087967546973055平均平均10199.594.387.1标准差标准差6.326.74.684.52 68.配伍组设计的方差分析 变异来源变异来源SSdfMSFPtime943.63314.578.490block806.27115.228.740Residual84.16214.007Total18343159.16两两比较结果：放置时间,min04590135血糖浓度,mg%101.099.594.3
27、87.169.血滤液的放置时间于血糖浓度的关系lg (103-Y) = 0.282021+0.006881*Time70.结论：n人血滤液中的血糖浓度在放置0135分钟期间，随时间的延长而下降，起初下降不明显，而后逐渐加快，成指数下降。71.正确应用随机区组设计n配伍组设计是配对设计的扩展，在个体同质性较差时，采用配伍设计可以提高各处理组间的可比性和均衡性；n同一区组内的个体应尽可能同质；n当处理因素是温度、时间、浓度、剂量、PH值等连续性指标时，结合回归分析可以提取更丰富的信息。此时处理组应在4组以上；n实际上配伍设计是两因素多水平的试验，由于每种组合只作一次试验，故不能分析交互作用；n采用
28、配伍设计时，要尽可能使观察值不缺失，虽然有估计缺失值的方法，但缺失时信息的损失是较大的。72.常用的研究设计(5)n拉丁方设计(Latin square design) 双向的区组设计 行区组控制，列区组控制 方内随机 73.拉丁方设计:双向区组，双向的误差控制 行区行区组列区列区组ABCDEBCDEACDEABDEABCEABCD74.拉丁方的随机化(1、4行交换 2、4列交换)试验日期日期受受试者者甲甲乙乙丙丙丁丁戊戊1DBAEC2BEDCA3CAEDB4ADCBE5ECBAD75.Fisher 在Rothamste 农场进行的拉丁方试验。76.纪念Fisher 的拉丁方窗户。77.拉丁方
29、设计 n为研究5种防护服对脉搏的影响，考虑到处理的水平数为5，决定用5名受试者，在5个不同日期继续试验。试验按拉丁方设计。试验日期日期受受试者者甲甲乙乙丙丙丁丁戊戊1D133.4B98.0A114.0E110.8C110.62B144.4E132.8D113.2C119.2A115.23C143.0A123.0E115.8D118.0B103.84A129.8D104.0C114.8B116.2E100.65E142.8C120.0B105.8A110.6D109.878.拉丁方设计资料的方差分析 变异来源变异来源SSdfMSFP处理间处理间 218.02574 54.5064 1.240.3
30、445个体间个体间2853.67334713.418316.270.0001日期间日期间 508.07354127.0184 2.900.0684残残 差差526.1408 12 43.8451总变异总变异4105.913324171.0797结论：五种防护服对脉搏的影响是相同的。 79.常用的研究设计(6)n交叉设计(cross-over design) 重复的拉丁方设计交叉设计示意：准备阶段准备阶段 时期时期1 清洗期清洗期 时期时期2 (run in) 处理处理A (wash out) 处理处理B准备阶段准备阶段 时期时期1 清洗期清洗期 时期时期2 (run in) 处理处理B (wa
31、sh out) 处理处理A80.22交叉设计 试验研究高剂量(A)和低剂量(B)的阿司匹林对病人胃出血的影响，将16例病人随机分为两组，一组用药顺序为AB，另一组用药顺序为BA，每个病人用药某剂量阿司匹林一周，休息一周后，在再给予另一剂量的阿司匹林一周。试验结果如下。次序患者编号时 期12AB15.13.8BA22.93.9AB30.61.0AB44.83.1BA51.62.3AB64.44.9BA74.05.8BA81.60.8AB92.31.3BA104.14.7BA113.20.9BA122.34.0AB134.92.3AB146.84.5BA153.43.6AB166.12.281.2
32、2交叉试验设计的方差分析变异来源SSdfMSFP处理处理6.845016.84506.740.0212时期时期2.531312.53132.490.1368顺序顺序2.531312.53132.490.1368个体个体|顺序顺序57.4688144.10494.040.0067残差残差14.2238141.0160总变异总变异83.6000312.6968 A 3.8125 B 2.8875 82.正确应用交叉设计n交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用，其适用范围与自身配对设计相同；n两个处理因素必须没有蓄积作用(延滞作用)，两次处理间应有足够长的间歇期以洗脱延滞效应。n多处理多阶段的交叉设计。F S PS P FP F SF P SS F PP S F838484. .
