HER2阳性胃癌治疗的现状与优化PPT演示课件

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1、HER2阳性胃癌治疗的现状与优化主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗HER2-胃癌重要的生物标志物HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一2HER2阳性胃癌是独立胃癌类型4HER2可能参与肠型胃癌的发生发展3 1HER2

2、是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子3 3权威指南建议胃癌患者常规进行HER2检测5HER2参与肠型胃癌的发生发展G/N: 正常胃窦粘膜； G/IM：胃粘膜上皮化生； G/LG-IEN：胃低级别上皮内瘤变； G/HG-IEN：胃高级别上皮内瘤变； GC：胃腺癌； IHC：免疫组织化学； SISH：银增强原位杂交在胃癌发生早期的上皮内瘤变组织中即存在着HER2的高表达，而且随着癌前病变去分化程度的升高，HER2的过表达率也显著增加Matteo Dassan, et al; Histopathology 2012, 61:769-776HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一0.0640.20.40

3、.60.81.0全组全组 (n=1153)HER2 IHC 0081237HER2 IHC 1+HER2 IHC 2+HER2 IHC 3+5 (年年)生存率生存率0.0640.20.40.60.81.0全组全组 (n=1153)0851237HER2(+)HER2(-)P0.001HR=1.56(95%CI,1.23 - 1.99) (年年)生存率生存率HER2IHC3+亚组患者的OS较其他亚组差；HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者VS.HER2阴性患者的OS显著较差；表明HER2阳性可能与早期胃癌患者的预后较差显著相关中位随访12个月Kurokawa Y, et al.

4、 2012 ESMO Abstract 677P多项研究表明胃癌中HER2过表达可提示差的预后HER2是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子研究设计：一项比较化疗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗胃癌或胃食管结合部癌患者的III期研究，共入组594例患者，其中化疗联合曲妥珠单抗组298例，化疗组296例，主要终点为总生存期ToGA研究显示赫赛汀显著延长HER2阳性（IHC3+或FISH+）患者的中位总生存期(OS),亚组分析中对HER2强阳性患者(IHC3+或IHC2+/FISH+）中位OS延长至16个月，死亡风险降低35%，该研究显示HER2是明确的胃癌靶向治疗疗效预测因子Bang YJ, et al

5、. Lancet 2010;3769(9742):687697HER2阳性*：IHC3+或IHC2+/FISH+专业资料，仅供医学药学专业人士参考HER2阳性胃癌多项研究证实曲妥珠单抗显著延长HER2阳性乳腺癌患者的OS和PFS，是各期乳腺癌治疗基础；在胃癌治疗领域，曲妥珠单抗的出现建立了HER2阳性胃癌的概念，即HER2阳性胃癌是一种独立的胃癌类型Boku N. Gastric Cancer. 2014, 17:1-122013版NCCN指南建议常规HER2检测对于不可手术切除的局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，需要进行经免疫组化法（IHC）或荧光原位杂交（FISH）进行肿瘤H

6、ER2过表达评价，以进行曲妥珠单抗治疗2013版NCCN临床实践指南_胃癌2012版卫生部胃癌诊疗临床路径建议常规HER2检测2012版卫生部胃癌诊疗临床路径Rui-hua Xu, Miao-Zhen Oiu, Yi-xin Zhou, Xin-ke Zhang, Fang Wang, Jian-Yong Shao, Ying Jin, Zhiqiang Wang, Sheng Dong Zhang, Fenghua Wang, Yu-hong Li; Department of Medical Oncology, Sun Yat-sen University Cancer Center, G

7、uangzhou, ChinaGeneral Poster SessionThe relationship between HER2 expression and Lauren classification in Chinese gastric cancer patients中国胃癌患者HER2表达与Lauren分型的关系2014 General Poster Session, Abs 4065.背景与方法l背景肠型胃癌预后好于弥漫型胃癌，且肠型胃癌HER2阳性率较高,不过HER2的预后价值仍有争议。本研究的首要目的是探索HER2表达与Lauren分型之间的关系，我们还将在不同HER2表达状况

8、和Lauren分型的胃癌患者中分析生存差异。2014 General Poster Session, Abs 4065.方法方法共838例来自本中心所有分期患者被纳入研究全部患者通过免疫组化（IHC）检测HER2, IHC结果为2+时检测采用FISH检测基因扩增水平,FISH阳性的定义为HER2/CEP17比值2按照欧洲药品管理局标准，检测显示IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH + 即为HER2-阳性，而 IHC 0 和IHC 1+及IHC 2+/FISH 即为HER2阴性。Lauren分型由2名病理学家负责完成。基线特征（1）Lauren分型P#ValueHER2状态P*Value弥漫

9、型（%）肠型（%）混合型（%）HER2-HER2+性别0.0010.176 男242(43.7)216(39.0)96(17.3)486(87.7)68(12.3) 女185(64.7)68(23.9)31(10.9) 258(90.8)26(9.2)年龄0.00159158(38.6)180(44.0)71(17.4)346(84.6)63(15.4)分期0.0010.40668(47.9)60(42.3)14(9.8)131(92.3)11(7.7)96(41.7)102(44.3)32(13.9)203(88.3)27(11.7)215(56.9)95(25.1)68(18.0)335(

10、88.6)43(11.4)48(54.5)27(30.7)13(14.8)75(85.2)13(14.8)2014 General Poster Session, Abs 4065.基线特征（2）Lauren分型P#ValueHER2状态P*Value弥漫型（%）肠型（%）混合型（%）HER2-HER2+分化程度0.0010.001 低分化/印戒细胞癌427 (86.4)22(4.5)45(9.1)474(96.0)20(4.0)中高分化0(0)262(76.2)82(23.8) 270(78.5)74(21.5)肿瘤部位0.0010.001近端110(35.9)146(47.7)50(16.

11、3)251(82.0)55(18.0)远端276(59.1)128(27.4)63(13.5)346(93.4)31(6.6)全胃41(63.1)10(15.4)14(21.5)57(87.7)8(12.3)2014 General Poster Session, Abs 4065.结果：HER2表达与Lauren分型之间的关系HER2 表达IHC 0IHC+ IHC+IHC+FISH-FISH+弥漫型2681034727 肠型11260401953混合型495114762014 General Poster Session, Abs 4065.不同Lauren分型和HER2状态患者的生存状况

12、病例数 mOSP值肠型 HER2-21234.0肠型 HER2+7225.3弥漫型 HER2-41827.6弥漫型 HER2+919.220%)CapeOx+拉帕替尼 (n=270)CapeOx+安慰剂 (n=267) 所有3级4级5级所有3级4级5级所有943466882693腹泻58121129300恶心4960043200呕吐4460136400食欲下降4141032300乏力2451021410皮疹210007000手足综合征2010013100LOGIC：拉帕替尼增加了腹泻和皮肤毒性Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.OSBang YJ, et al

13、. 2013 ASCO GI Abstract 11.PFS时间 (月)LP (n=132)：中位5.4个月P (n=129)：中位4.4个月HR=0.8595%CI=0.63-1.13P=0.24410102030400.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0051015202530354045时间 (月)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088LP (n=132)：中位11.0个月P (n=129)：中位8.9个月经FISH证实HER2扩增且既往接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案治疗的AGC患者(N=261)随机接受L+P (n=132)和P

14、(n=129)治疗；主要终点为OSTytan：紫杉醇 拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究 OS和PFS无显著获益主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.时间 (月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=21

15、8)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析时间 (月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析(n=228)(n=218)中位PFS时间，月ORR, %(n=228)(n=218)(n=22

16、8)(n=218)Data on fileToGA：中国亚组分析曲妥珠单抗使中国患者OS相对延长6.3个月，死亡风险下降45%ToGA中国亚组分析，中华肿瘤杂志2013-第四期FP=5-FU或卡培他滨+顺铂H=曲妥珠单抗1.00.80.60.40.20.004812162024283236HR(95%CI)=0.55 (0.26-1.18)9.7生存概率16.0FC+T组FC组时间 (月)拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗LOGIC vs. ToGA 疗效LOGICToGA化疗持续时间氟嘧啶不固定6个周期亚裔%40%50%对照组 vs. 拉帕替尼组对照组 vs. 曲妥珠单抗组RR40 vs. 53%

17、35 vs. 47%PFS5.4 vs. 6.0个月5.5 vs. 6.7个月OS10.5 vs. 12.2个月11.1 vs. 13.8个月HER2高表达者的HR.86.65Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗 LOGIC vs. ToGA 安全性Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.不良事件, %LOGIC对照组 vs. 拉帕替尼组 T

18、oGA对照组 vs. 曲妥珠单抗组 腹泻 所有级别29 vs. 58%28 vs. 37% 3/4级3 vs. 12%4 vs. 9%死亡事件3 vs. 6%1 vs. 3%乏力 3/4级4 vs. 5%2 vs. 4%手足综合征 所有级别13 vs. 20%22 vs. 26% 3/4级1 vs. 1%2 vs. 1%lToGA研究的意义开启了胃癌个体化治疗之门曲妥珠单抗胃癌靶向治疗将可能遵循乳腺癌的道路ToGA的意义仍然需要不断地探索HER2阳性胃癌的优化治疗方案1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783792; 2. Marty M,

19、et al. J Clin Oncol 2005; 23:426542745. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:44914497; 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:16591672; 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:6876976. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377384曲妥珠单抗获批时间乳腺癌胃癌1998年 US晚期乳腺癌2000年EU晚期乳腺癌晚期胃癌2006年EU/US早期乳腺癌2011

20、年EMA早期乳腺癌2012/2013年 EMA新辅助、辅助治疗主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究背景l国际III期ToGA研究已经证实曲妥珠单抗能延长HER2+转移性胃或胃食管结合部癌患者的生存l目前几乎没有曲妥珠单抗用于临床常规实践中的数据l该研究用来评价曲妥珠单抗在晚期胃癌患者治疗中的疗效、安全性和可行性l从2010年

21、4月到2013年8月，320例资料中位年龄：66岁(范围：29-90岁)性别：男性 74%；女性 26%ECOG PS：0: 26.9%；1: 48.8%；2: 12.5%；3: 2.5%90%远处转移：肝 53.4%；淋巴结 36.3%；腹膜 21.1%；肺 14.4%曲妥珠单抗中位治疗时间：4.9个月；15%超过12个月Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究l多数临床使用都在适应证以外的化疗方案26% 在适应证以内用药53% 没有接受含顺铂

22、的方案联合的化疗方案患者数(%)5FU+顺铂65(20%)5FU+顺铂+LV50(16%)5FU+奥沙利铂+LV41(13%)5FU+奥沙利铂+多西他赛31(10%)卡培他滨+顺铂19(6%)卡培他滨17(5%)其他85(27%)曲妥珠单抗单药12(4%)适应证批准方案适应证批准方案Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.l中位PFS7.6个月，与ToGA 研究中相当l安全性最常见不良事件：腹泻 (7.8%), 呕吐 (5.6%) ,恶心 (5%),乏力(4.7%)最常见3/4级不良事件：总体健康状况恶化(1.9%),呕吐(1.6%)l生活质量采

23、用EORTC QLQ-C30 和 QLQ-STO22评估的健康相关生活质量保持稳定 Hegewisch-Becker S, et al. 2012 ASCO Abstract 4065.HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究REALWORLD情况下，曲妥珠单抗联合不同化疗方案是可行的Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct一项前瞻性队列观察，从2010年1月至2012年12月一共入组患者349例入组中心：中山大学附属肿瘤医院，上海复旦大学附属中山医院 研究设计AGC患者N=349HER2-HER2+C组

24、：单纯化疗 N= 251A组：曲妥珠单抗+化疗N=51B组：单纯化疗N=47主要终点：OS次要终点：PFS，ORRQiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct*HER2阳性定义：IHC3+，IHC2+且FISH+Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct基线特征配伍化疗方案Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct研究结果A: HER+ 联用曲妥珠单抗组 B: HER+ 单纯化疗组C: HER-单纯化疗组中位OS（月）14.811.314.4中位PFS（月）7.46.07.2研究结果OSA: HER+ 联用曲妥珠单抗组

25、B: HER+ 单纯化疗组P value中位OS（月）14.811.30.001Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,OctQiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct研究结果OSB: HER+ 单纯化疗组 C: HER-单纯化疗组P value中位OS（月）11.314.40.01Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct胃癌预后相关因素多变量分析 结论：lHER2阳性是晚期胃癌预后不良因子l使用曲妥珠单抗治疗能逆转HER2阳性晚期胃癌的不良预后JFMC45-1102： 曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往未接受曲妥珠单抗治疗

26、的HER2+MGC的多中心、II期临床研究l主要终点：ORRl次要终点：PFS、TTF、OS、安全性l基线特征：男/女=37/9；中位年龄69岁；ECOG PS0/1/2=35/10/1不可切除/复发=25/21，既往治疗1/2次=41/5N=46组织学确认的胃腺癌HER2+20岁接受过1次以上化疗未接受过曲妥珠单抗治疗LVEF 50%紫杉醇： 80mg/m2/d, d1,8,15, q4w曲妥珠单抗：起始8mg/kg 维持治疗 6mg/kg, q3w直至疾病进展，副反应不能耐受或患者拒绝继续治疗HER2+包括IHC3+或IHC2+/FISH+Takahashi T, et al. 2014

27、ASCO GI Abstract 79.研究结果 疗效&生存N=46CR (%)2.2PR (%)34.8SD (%)45.7PD (%)13.0NE (%)4.3ORR (%)37.0中位PFS5.1个月中位TTF5.1个月中位OS16.8个月治疗中止原因n (%)PD36 (78)不良事件3 (7)开始给药延迟1 (2)不适用(继续化疗)8 (13)Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.安全性不良事件 (N=46)所有级别 (%)3级 (%)血液学白细胞减少7617中性粒细胞减少6733血小板减少110贫血5015发热性中性粒细胞减少00

28、非血液学AST升高487ALT升高394低钠血症262低钾血症112低白蛋白血症 599胆红素异常90厌食434恶心332呕吐42周围感觉神经毒性637乏力614Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.出现3例致死事件，意识障碍1例，肺栓塞1例，原发疾病急性恶化1例 结论：对于既往未接受曲妥珠单抗治疗的复治HER2阳性晚期或复发胃癌患者，紫杉醇联合曲妥珠单抗耐受性良好，疗效显著；该联合方案可以成为FU化疗难治性HER2阳性患者的治疗选择主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲

29、妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌：GBG 26/BIG 03-05 研究 研究设计l主要终点：至进展时间HER2-阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗期间进展 (N=156)卡培他滨单药(n=78)R卡培他滨+ 曲妥珠单抗(n=78)Von Minckwitz G, et.al, J Clin Oncol 2009 ;27:1999-2006.卡培他滨：2500 mg/m2体表面积, d1-14曲妥珠单抗：6 mg/kg体重，q3w 疾病进展 或 出现无法接受 的毒性R R曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌：GBG

30、 26/BIG 03-05 研究 显著延长PFSVon Minckwitz G, et.al, J Clin Oncol 2009 ;27:1999-2006.中位随访15.6个月 卡培他滨组 vs. 卡培他滨+曲妥珠单抗组中位PFS：5.6 vs. 8.2个月HR=0.69, P=0.03380.20.40.60.81.0010203040卡培他滨卡培他滨+曲妥珠单抗时间(月)PFS, %OS估算值时间时间 (月月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 1

31、3 4 1 0化疗 (n=410)贝伐珠单抗+化疗 (n=409)9.8个月11.2个月未分层a HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank检验)分层b HR: 0.83 (95% CI: 0.710.97)p=0.0211 (log-rank检验)中位随访: 化疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0)Bennouna J,et.al, Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.ITT人群贝伐珠单抗跨线治疗mCRC ML18147研究 显著延长OSHER2状态

32、及曲妥珠单抗治疗对于HER2阳性AGC患者预后的影响：日本单中心回顾性临床研究日本单中心回顾性临床研究l研究目的：HER2状态及曲妥珠单抗治疗对于HER2阳性AGC患者预后的影响l主要研究终点：OSl研究执行：2005年4月至2011年8月入组Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):261-7.*HER2阳性定义：IHC3+，IHC2+且FISH+组织学确认不可切除或转移性确认符合入组条件N=364HER2-HER2+*C组：单纯化疗 N= 306A组：曲妥珠单抗+化疗N=43B组：单纯化疗N=15结果：主要终点mOS(随访38.9

33、m)Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):261-7.CABA: HER+ 联用曲妥珠单抗组 B: HER+ 单纯化疗组C: HER-单纯化疗组中位OS（月）24.713.513.9讨论：研究结果优于ToGA的原因l该研究使用曲妥珠单抗组药物暴露时间为8.4m，长于ToGA研究的4.9ml该研究使用曲妥珠单抗治疗的43例患者中有22例患者治疗进展后继续跨线使用曲妥珠单抗，而ToGA研究使用曲妥珠单抗至一线治疗进展后停止l回顾性非随机研究存在的偏倚Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Ap

34、r;16(2):261-7. 结论：u使用曲妥珠单抗治疗的HER2阳性AGC患者具有更好的预后uHER2阳性状态对于AGC患者预后的影响有限正在进行中的曲妥珠单抗跨线治疗HER2阳性mGC临床研究 (2项日本研究)Data from UMIN-CTR Clinical Trial. 2013.5.13主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗ToGA研究试验组中一半以上患者采用曲妥珠单抗单药维持治疗XP/FP组(290)H+XP/

35、FP组(294)联合化疗结束后，159(54.1%)患者接受曲妥珠单抗单药维持，原因有三：根据化疗方案规定的6个周期(79%)，医生经验(14%)和化疗方案的不良反应(8%)28126124122120118116114112110181614121101020304050602812612412212011811611411211018161412110102030405060301卡培他滨+顺铂卡培他滨顺铂观察曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂曲妥珠单抗+顺铂曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗卡培他滨+顺铂患者ID患者IDBoku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. Epub

36、 ahead of print.周期数周期数HerMES：6周期和15周期后分别有19.1%和39.0%的患者接受曲妥珠单抗单药治疗l整个治疗期间曲妥珠单抗是维持治疗时优选的方案Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.60402000369121518212724接受曲妥珠单抗单药治疗的患者比例 (%)周期数在治疗过程中接受曲妥珠单抗单药维持治疗的患者比例增加曲妥珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨最佳方案一线治疗HER2+ AGC：CGOG1001多中心II期研究结果l研究设计：开放性单臂多中心(13个中心)研究l362例进行HER2状态筛查 72例H

37、ER2+ 符合入组条件条件：ITT 51例；PP人群 50例 (1例无可测量病变)l平均随访20.5个月Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.*允许患者接受既往(新)辅助治疗，但需无病生存6个月；无既往奥沙利铂(新)辅助治疗局部晚期或复发和/或转移性GCHER2 +(IHC3+或IHC2+/双重SISH+)无法手术切除既往未接受过治疗*经组织学证实胃或胃食管交界腺癌可测量病变年龄18岁、器官功能良好ECOG PS 0-2，签署知情同意书N=51 (ITT)T-mab+奥沙利铂+卡培他滨T负荷剂量8mg/kg,继而6mg/kg,iv,q3w;奥沙利铂

38、130mg/m2,iv,q3w,长达6周期;卡培他滨2000mg/m2d,po,d1-14,q3wT和卡培他滨治疗至疾病进展或出现无法耐受毒性主要终点： -ORR次要终点： -PFS,OS,安全性疗效结果：ORR & 其他l肿瘤缓解率l其他疗效结果中位PFS：277天(211.0-360.0)获得CR+PR的患者，中位TTR：42天(40.0-45.0)中位DOR: 193 天(130.0-270.0)CR PR SD PD靶病变最佳缓解率(%)200-20-40-60-80-100TTR：至缓解时间例数%CR11.9PR3364.7SD1019.6PD23.9ORR3466.67Gong J

39、F, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.安全性结果可能、很可能或确定的化疗相关毒性 (n=51)不良事件1级2级3级4级患者数%患者数%患者数%患者数%血液学白细胞减少1631.41631.411.9611.96中性粒细胞减少1121.61223.559.823.9贫血1121.6917.647.800血小板减少713.71121.6713.747.8非血液学肝功能异常1937.335.911.900恶心/呕吐1529.31019.623.900神经毒性1427.535.923.900手足综合征1121.635.923.900厌食815.70011.900腹泻5

40、9.847.823.900输液反应33.911.90000乏力11.935.911.900心律失常23.923.923.900口腔炎11.911.90000Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102. 结论：在奥沙利铂和卡培他滨基础上加用曲妥珠单抗一线治疗HER2+AGC耐受良好，疗效乐观主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗BO27798：探索曲妥珠单抗在PS评分为2的HER2阳性晚期

41、胃癌患者最佳剂量III期试验既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性转移性胃或胃食管结合部癌患者（PS=2）（计划招募 n=400）曲妥珠单抗起始剂量 8 mg/kg，之后6 mg/kg q3w 直至疾病进展顺铂/卡培他滨*曲妥珠单抗起始剂量 8 mg/kg，之后10 mg/kg q3w 直至疾病进展顺铂/卡培他滨* 顺铂：80 mg/m2 d1 q3w6周期 卡培他滨：800 mg/m2 bid d1-14 q3w6周期R主要终点：OS次要终点：第1周期第21天曲妥珠单抗最小浓度（Cmin）12 mcg/mL患者的OS、PFS、ORR，第1-11周期第21天曲妥珠单抗的Cmin，安全性C

42、linicalTrials.gov. NCT01450696.曲妥珠单抗在中国无10mg/kg用于胃癌治疗适应症主要内容lHER2阳性胃癌lHER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAlHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗Presenting Author: Ralf Hofheinz, University Hospital Mannheim,Mannheim, GermanyHER-FLOT:曲妥珠单抗联合FLOT围手术期治疗HER2+局部进展胃食管腺癌：AIO胃癌研究组II期试验Genera

43、l Poster Session2014 ASCO General poster session,Abs 4073.HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperativetreatment for patients with HER2-positive locally advanced esophagogas-tric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer StudyGroup.研究背景l围手术化疗是局部进展期胃食管腺癌(EGA)患者的主要治疗

44、方式；l曲妥珠单抗联合化疗可延长转移性EGA HER2+患者的生存期；l选择FLOT化疗方案原因：曲妥珠单抗联合蒽环类会增加心脏毒性；相似人群正在一项III期AIO-FLOT4试验中入组（FLOT vs.ECF/ECX; HER2非选择性人群），可提供HER2+FLOT数据作为历史对照2014 ASCO General poster session,Abs 4073.l试验入组：HER2+局部进展期，可切除（uT2-4和/或N+,M0）胃或胃食管结合部癌；lHER2+: IHC3+(IHC) 或 HER2 2+(IHC)/ISH扩增HER2+ EGAuT2-4和/或N+,M0术前4周期HER-

45、FLOT化疗术后4周期HER-FLOT化疗(6-8w after resection)+9周期曲妥珠单抗研究设计手术（3-4w after last chemo)；中心实验室评价的pCR率（主要研究终点）HER-FLOT：曲妥珠单抗： 4(6)mg/kg,d1 (q2w ) 多西他赛：50mg/m2,2h,d1 奥沙利铂：85mg/m2,2h,d1 亚叶酸钙：200mg/m2,1h,d1 5-FU: 2600mg/m2,24h,d1曲妥珠单抗单药：9mg/kg,d1,q3w无法耐受术后化疗的患者可采用曲妥珠单抗单药治疗，原化疗周期累加至曲妥珠单抗单药疗程2014 ASCO General po

46、ster session,Abs 4073.患者及肿瘤病灶基线特征入组患者（n=58）年龄，中位：年62（32-86）性别，男性：n(%)42（72.4）ECOG, n(%)042(42.4)116(27.6)肿瘤部位，n(%)胃食管结合部41（70.7）胃17（29.3）肿瘤临床分期，n(%)24（6.9）343（74.1）49（15.5）未知2（8.6）淋巴结临床分期，n(%)阳性52（89.6）阴性6（10.4）分级，n(%)11（1.7）225（43.1）327（46.5）未知5（8.6）Lauren分型，n(%)弥漫型9（15.5）肠型31（53.4）混合型5（8.6）未知13（22

47、.4）HER2, n(%)3+49（84.5）2+,FISH+8（13.8）其他1（1.7）2014 ASCO General poster session,Abs 4073.手术，死亡率和病理结果行手术切除患者 (n=57)N(%)(部分）胃切除10（17.5）胸腹联合胃食管切除24（42.1）远处食管+近端胃切除23（40.4）发病率和死亡率胃吻合口漏8（14.0）腹膜炎6（10.5）术式更改8（14.0）术后死亡1（1.8）手术切除状态R053（93.0）R11（1.8）RX3（5.3）yPT*013（22.8）16（10.5）29（5.8）324（42.1）45（8.8）ypN阳性24

48、（42.1）阴性33（57.9）附注*：ypT0患者中有一例淋巴结阳性（ypT0N0 n=12,ypT0N+ n=1）2014 ASCO General poster session,Abs 4073.主要研究终点：病理缓解率（pCR）根据Becker的缓解率分级N(%)完全缓解(CR)12(21.1)近完全缓解(SR)13(22.8)部分缓解(PR)7(2.3)少数缓解(MR)16(28.1)未缓解(NR)4(7.0)未评价5(8.8)附注：pCR率根据Becker等的缓解分级进行中心实验室评估。5例标本未行评估，在评估标本中的pCR率为23%。2014 ASCO General poste

49、r session,Abs 4073.3-4级不良事件列表不良事件3-4级，n(%)贫血4（6.9）白细胞减少症9（15.5）中性粒细胞减少症20（34.5）中性粒细胞减少性发热1（1.7）腹泻10（17.2）恶心4（6.9）呕吐3（5.2）胃炎2（3.4）ALAT升高2（3.4）乏力2（3.4）以上不良事件仅包括在HER-FLOT治疗过程中的记录，n=582014 ASCO General poster session,Abs 4073.完成治疗与结论l57例患者完成4个周期HER-FLOT治疗；共40例患者完成8个周期的HER-FLOT治疗。l结论：曲妥珠单抗联合FLOT耐受性良好，未发现

50、预期外或新的不良事件信号；69%的患者完成了计划内的术前/术后联合治疗；该联合方案达到主要研究终点，在52例评价标本中的pCR率为23%；HER-FLOT+/-pertuzumab 的AIO试验正在准备中。2014 ASCO General poster session,Abs 4073.XELOX-T围手术期治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌NeoHx研究的R0切除/pCR/毒性分析研究设计l西班牙、多中心、开放性、II期研究l主要终点：18个月DFSl次要终点：pCRR0切除率ORR术前治疗的毒性Rivera F, et al. 2013 ASCO Abstract 4098.*HER-

51、2+ ( IHQ3+ 或 IHQ2+/FISH+) HER2+局部晚期，潜在可切胃癌卡培他滨 (1000 mg/m2 bid d1-14 q21d)+奥沙利铂 (130 mg/m2 d1 q21d)+曲妥珠单抗 (8 mg/kg,随后6 mg/kg d1 q21d) 3周期手术如果R0或R1:卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单抗3周期曲妥珠单抗12周期术前治疗疗效l术前XELOX-T：ORR：14 (39%)PR：14 (39%)SD：18PD：0NE：4l手术患者疗效（36例，含5例未手术）R0切除率：78%pCR：8%pN0：61%l3-4级毒性：腹泻 22%虚弱 5%Rivera F, et al. 2013 ASCO Abstract 4098.N=35新辅助周期1(36)29新辅助周期2(31)新辅助周期3(30)11手术(n=31)结论lHER2阳性胃癌是一种独立的疾病lTOGA是靶向药物一线治疗胃癌唯一成功的研究，曲妥珠单抗是HER2阳性胃癌的第一选择lHER2阳性胃癌的治疗仍需不断的优化HERMES研究显示曲妥珠单抗联合不同化疗方案可行曲妥珠单抗跨线治疗、剂量优化以及围手术期治疗HER2阳性胃癌的结果值得期待曲妥珠单抗围手术期治疗HER2阳性胃癌的结果令人鼓舞曲妥珠单抗单药维持治疗是ToGA显著延长OS的重要原因