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1、ER阳性阳性HER-2阴性阴性(Luminal A型型)乳腺癌的辅助化疗策略乳腺癌的辅助化疗策略n激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌的激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌的75%80%，其中其中ER阳性阳性HER-2阴性阴性(luminal A型型)乳腺癌乳腺癌约占约占65%70%。nNCI、NCCN和和St.Gallen等世界性权威等世界性权威指南指南对对ER阳性乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽阳性乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽相同，对于相同，对于ER阳性阳性HER-2阴性阴性(luminal A型型)乳腺癌乳腺癌是否需要辅助化疗以及选择何种化疗方是否需要辅助化疗以及选择何种化疗方案案，目前尚无统一标准。，目前尚无
2、统一标准。n2009年年St.Gallen专家共识专家共识中的早期乳腺癌中的早期乳腺癌辅助化疗策略与以往不同，主要根据辅助化疗策略与以往不同，主要根据ER和和HER2状态将乳腺癌分为三组，即状态将乳腺癌分为三组，即HER2阳性阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌和乳腺癌、三阴性乳腺癌和ER阳性阳性HER-2阴性阴性乳腺癌；乳腺癌；n原则上对于原则上对于HER2阳性阳性乳腺癌采取曲妥株单抗乳腺癌采取曲妥株单抗和化疗联合为主治疗，对于和化疗联合为主治疗，对于三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌以化以化疗为主，但对于疗为主，但对于ER阳性阳性HER-2阴性阴性乳腺癌，乳腺癌，共识共识建议要建议要参考临床病理学特征、生物学参
3、考临床病理学特征、生物学特征以及基因表型等特点加以选择治疗方案特征以及基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚缺乏标准治疗。目前尚缺乏标准治疗。早期乳腺癌辅助化疗的演进早期乳腺癌辅助化疗的演进n70年代年代CMF方案方案-开端，开端，30年的随访结果表明，乳腺年的随访结果表明，乳腺癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，CMF辅助方案化疗使复发风险降低了辅助方案化疗使复发风险降低了34%(P=0.005)，死亡风险降低了死亡风险降低了22%(P=0.04)。n80年代的年代的蒽环类蒽环类-推进一大步，推进一大步，NSABP B-15研究结果
4、研究结果发现乳腺癌术后行发现乳腺癌术后行AC方案辅助化疗方案辅助化疗4周期的疗效与周期的疗效与CMF方案化疗方案化疗6周期的疗效相同；周期的疗效相同；EBCTCG对对14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗方案与例的分析结果表明，含蒽环类的化疗方案与CMF方案方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了化疗比较，复发及死亡危险分别降低了11%及及16%，5年及年及10年的死亡率绝对值分别降低了年的死亡率绝对值分别降低了3%及及4%。n90年代的年代的紫杉类紫杉类-里程碑，里程碑，Nowak发表了含紫杉类方发表了含紫杉类方案和与不含紫杉类方案的案和与不含紫杉类方案的meta分析结果：分析结果：20个
5、临床研个临床研究平均随访究平均随访54.6月，月，19943例乳腺癌可进行例乳腺癌可进行DFS分析，分析，17056例乳腺癌可进行例乳腺癌可进行OS分析，与非紫杉类组比较，分析，与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险下降紫杉类组复发风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.86，P0.00001)，死亡风险下降，死亡风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.88，P0.00001)。n2000年以来，年以来，靶向药物靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂、氨酸激酶抑制剂、EGFR单抗单抗(Cetuximab)等层出不穷，等层出不穷
6、，新的疗法革新面世，如密集化疗、序贯和联合方案改新的疗法革新面世，如密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物标志物和基因特征指导化疗方案的选择进、应用生物标志物和基因特征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，乳腺癌辅助化疗策略进入了个体化治疗时代。乳腺癌辅助化疗策略进入了个体化治疗时代。乳腺癌的分子分型乳腺癌的分子分型nLuminal A型型(ER/PR+, HER-2-，Ki-6714%) 65%70%nLuminal B1型型(ER/PR+, HER-2-， Ki-6714%) 或或B2(ER/PR+, HER-2+)
7、10%nHER-2型型(ER-, PR-, HER-2+) 10%nBasal-like型型(ER-, PR-, HER-2-) 17%nNormal-like型型5%。nLuminal亚型是乳腺癌的最常见类型，亚型是乳腺癌的最常见类型，Badve发现，发现，Luminal A亚型患者的生存亚型患者的生存预后与预后与FOXA1基因基因相关，该基因表达者相关，该基因表达者DFS明显延长明显延长(P=0.009)；nLuminal B亚型亚型CK8、CK18表达水平低，表达水平低，对三苯氧胺对三苯氧胺(TAM)耐药，而对芳香化酶耐药，而对芳香化酶抑制剂抑制剂(AIs)敏感；敏感；Elli发现在发现
8、在Luminal B患者患者AIs有效率可高达有效率可高达88%；nSt.Gallen共识共识建议对于早期建议对于早期Luminal亚型乳腺癌患者可采用亚型乳腺癌患者可采用单独内单独内分泌治疗分泌治疗，但是有部分患者早期就发生，但是有部分患者早期就发生复发转移。复发转移。luminal A型乳腺癌辅助化疗中存在的问题型乳腺癌辅助化疗中存在的问题 n2005年早期乳腺癌试验者协作组年早期乳腺癌试验者协作组(EBCTCG)报报告：辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡告：辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降大约率下降大约20%。nNCI、NCCN和和St.Gallen三大三大指南指南中对中对l
9、uminal A型的治疗指导不尽相同型的治疗指导不尽相同:1) ER阳性乳阳性乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；便早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；2) ER阳性乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用阳性乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。过度治疗。nPACS-01试验的亚组分析：试验的亚组分析：ER阳性的早阳性的早期乳腺癌患者不能从期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物含紫杉类药物的方的方案中获益。案中获益。nIBCSG tria
10、l IX的结果：的结果：ER(+)乳腺癌患乳腺癌患者者CMF辅助化疗加辅助化疗加TAM与单用与单用TAM的的比较，未能从辅助化疗中受益，比较，未能从辅助化疗中受益，ER表达表达中、高组亦未能从中、高组亦未能从CMF辅助化疗中受益。辅助化疗中受益。nBCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT四组试验的四组试验的mata分析发现：对于分析发现：对于ER阳性、阳性、HER-2阴性的早期乳腺癌患者不能从阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类含紫杉类药物药物的方案中获益。的方案中获益。nEBCTCG的最新数据：接受的最新数据：接受CMF方案为主和方案为主和含蒽环类为主术后辅助治疗的含蒽环类为
11、主术后辅助治疗的10年复发率分别年复发率分别是是36.5%和和31.8%(P=0.00001)，死亡率分别是，死亡率分别是27.1%和和22.4%(P=0.00004)，其中，其中ER阴性患者阴性患者的死亡率分别是的死亡率分别是36.5%和和30.4%(P=0.0005)，ER阳性患者是阳性患者是27.1%和和23.0%(P=0.01)，ER阳阳性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中获益性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中获益。nHugh等根据等根据BCIRG 001研究；研究；TAC方案方案不能改善不能改善luminal A型患者的型患者的3年年DFS率率(93%和和96.6%，HR=0.97；95%
12、CI：0.462.06；P=0.90)。nCALGB 9344/INTO148试验与试验与BCIRG001有相似的结果，有相似的结果，ER+HER-2-乳腺癌乳腺癌不能从不能从4周期周期AC之后加用之后加用4周期紫周期紫杉类方案获益杉类方案获益。n对于对于ER阳性乳腺癌的辅助化疗紫杉类方阳性乳腺癌的辅助化疗紫杉类方案不优于蒽环类方案，蒽环类方案不优案不优于蒽环类方案，蒽环类方案不优于于CMF方案，方案，CMF方案不优于单药方案不优于单药UFT(限老年患者限老年患者)，因此，因此，Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group的的mata分析结
13、论是：分析结论是：ER+乳腺癌主要从内乳腺癌主要从内分泌治疗中获益分泌治疗中获益。肿瘤分子特征与肿瘤分子特征与ER阳性阳性HER-2阴性的早期阴性的早期乳腺癌辅助化疗效果的关系乳腺癌辅助化疗效果的关系nER预测作用预测作用n多西紫杉醇对多西紫杉醇对ER阳性和阳性和ER阴性乳腺癌阴性乳腺癌的死亡风险下降了的死亡风险下降了30%和和31%(P=0.87)，复发风险下降了，复发风险下降了21%和和31%(P=0.30)，ER表达无法预测多西紫杉醇的效。表达无法预测多西紫杉醇的效。Ki-67预测作用预测作用nKi67高表达高表达对多西紫杉醇治疗对多西紫杉醇治疗ER阳性乳阳性乳腺癌的效果具有预测价值，腺
14、癌的效果具有预测价值，Ki67低表达低表达的乳腺癌不能从多西紫杉醇治疗中获益。的乳腺癌不能从多西紫杉醇治疗中获益。HER-2预测作用预测作用nLyndsay Harris认为没有证据证明认为没有证据证明HER-2过表达过表达可以提示对紫杉类药物敏感，因可以提示对紫杉类药物敏感，因此，此，HER-2单独不能作为紫杉类药物敏单独不能作为紫杉类药物敏感性指标。感性指标。ER、Ki-67、HER-2联合预测联合预测nHugh根据根据ER、PR、HER2和和Ki67的表达情况的表达情况将将BCIRG 001研究中研究中1350例乳腺癌患者分为例乳腺癌患者分为ER-/PR-/HER2-型、型、ER-/PR
15、-/HER2+型、型、ER或或PR+/HER2+/Ki67+型和型和ER或或PR+/HER2-/Ki67-型。型。TAC方案与方案与FAC方案相比方案相比，对，对ER或或PR+/HER2+/Ki67+组组(P=0.025)、ER-/PR-/HER2-组组(P=0.051)和和ER-/PR-/HER2+组组(P=0.068)，能改善能改善3年年DFS，但不能改善，但不能改善ERorPR+/HER2-/Ki67-组的组的3年年DFS率率。nCheang报道，入组报道，入组MA5病例中病例中710例的例的549例例适合基因分析，适合基因分析，511例获得例获得ER、PR、HER2、Ki67、CK5/
16、6和和EGFR免疫组化的资料，比较免疫组化的资料，比较Luminal A型乳腺癌接受型乳腺癌接受CEF方案或方案或CMF方案方案的获益情况，的获益情况，CEF组和组和CMF组的组的5-Year OS分分别为别为93%(95% CI：87100)和和CMF90%(95%CI：8397)，含蒽环类方案与含蒽环类方案与传统传统CMF方案比较并不能使方案比较并不能使ER+/HER2-型型(Luminal A)乳腺癌获益乳腺癌获益，该研究中显示含蒽，该研究中显示含蒽环类方案最能获益的类型为环类方案最能获益的类型为ER-orER+/HER2+型型(Luminal B和和HER2+型型)。nPiccart-
17、Gabhart认为，认为，ER+HER-2-型乳型乳腺癌患者紫杉类药物获益小，腺癌患者紫杉类药物获益小，ER+Ki67低表达乳腺癌患者紫杉类药物获益小或低表达乳腺癌患者紫杉类药物获益小或不获益，不获益，ER或或HER-2不能单独预测紫杉不能单独预测紫杉类药物敏感性，类药物敏感性，高增殖性肿瘤紫杉类获高增殖性肿瘤紫杉类获益更多益更多。n目前可用于选择辅助治疗方案的参考因目前可用于选择辅助治疗方案的参考因素有素有ER、HER-2、Ki67、Top-II、Tau等：等：ER阳性预示对内分泌治疗敏感，但阳性预示对内分泌治疗敏感，但通常对化疗敏感性较差通常对化疗敏感性较差；HER-2过度表过度表达预示可
18、从达预示可从HER-2靶向治疗中受益，且靶向治疗中受益，且对蒽环类和紫杉类敏感；对蒽环类和紫杉类敏感；Ki67高表达预高表达预示着对化疗敏感；示着对化疗敏感；Top-II可能预示对蒽可能预示对蒽环类敏感；环类敏感；Tau高表达可能预示对紫杉高表达可能预示对紫杉醇药物效果差。醇药物效果差。基因预测作用基因预测作用n结果显示有结果显示有70-基因基因的表达与肿瘤转移密切相的表达与肿瘤转移密切相关关n70-基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后指标，而且还是指标，而且还是70-基因高风险患者辅助化疗基因高风险患者辅助化疗的预测指标，的预测指标，70-基因低风险患者仅
19、需单独内基因低风险患者仅需单独内分泌治疗分泌治疗。70-基因已被证实是淋巴结阴性或基因已被证实是淋巴结阴性或阳性乳腺癌的独立预后指标，阳性乳腺癌的独立预后指标，2007年美国年美国FDA已经批准已经批准Amsterdam70-基因芯片上市。基因芯片上市。n21个基因个基因经过计算得出经过计算得出RS(Recurrence Score，0-100分分)，分成，分成3组，分别为低风险组组，分别为低风险组(RS18)、中度风险组、中度风险组(RS=18-31)和高风险组和高风险组(RS31)。n按按RS将将NSABP B-14试验的患者分为高风险组、试验的患者分为高风险组、中风险组、低风险组，三组的
20、中风险组、低风险组，三组的10年远处复发率年远处复发率分别是分别是30.5%、14.3%和和6.8%。因此，。因此，21基因基因RS在预测在预测他莫昔芬他莫昔芬治疗的治疗的ER阳性淋巴结阴性阳性淋巴结阴性乳腺癌患者预后方面是独立预后因素。乳腺癌患者预后方面是独立预后因素。nNSABP B-14试验和试验和NSABP B-20试验证试验证实：淋巴结阴性、雌激素受体实：淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但是，由于单用他莫昔芬治疗后的益。但是，由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约年复发风险仅约15%，若对所有患者若对所
21、有患者行辅助化疗，则至少有行辅助化疗，则至少有85%的患者是被的患者是被过度治疗的过度治疗的。nNSABP B-20显示，辅助化疗与显示，辅助化疗与RS显著相关显著相关(P=0.038)。RS31者，者，10年远处复发率的绝对年远处复发率的绝对下降为下降为27.6%8.0%；RS18者者10年远处复发年远处复发率的绝对下降为率的绝对下降为-1.1%2.2%；中复发风险者；中复发风险者没有显示其辅助化疗获益有显著差异，从中可没有显示其辅助化疗获益有显著差异，从中可知知RS30%、N4个、脉管侵犯、个、脉管侵犯、pT5.0cm、基因复发指数评分高；、基因复发指数评分高；n不确定是否辅助化疗条件不确
22、定是否辅助化疗条件：组织学：组织学2级、级、Ki-67 16%30%、N 13个、个、pT 2.15.0cm、基因复、基因复发指数评分中等。发指数评分中等。n单独內分泌治疗条件单独內分泌治疗条件：ER/PR高表达、组织学高表达、组织学1级、级、Ki-6715%、N-、无脉管侵犯、无脉管侵犯、pT2.0cm、基因复发指数评分低。对于、基因复发指数评分低。对于pT1a pN0 ER阳性阳性乳腺癌只需单独內分泌治疗，不乳腺癌只需单独內分泌治疗，不管是否存在上述化疗指证。管是否存在上述化疗指证。2009 NCCN乳腺癌指南乳腺癌指南对对ER阳性阳性HER-2阴性早期乳腺癌辅助化疗的指导性阴性早期乳腺癌
23、辅助化疗的指导性建议建议 npT1和和pNO或或PN1min(腋窝淋巴结转移腋窝淋巴结转移2mm)：肿瘤肿瘤0.5cm或微浸润；或肿瘤或微浸润；或肿瘤0.61.0cm，但分化好者，没有不良预后因素；如果没有，但分化好者，没有不良预后因素；如果没有淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病理结果显示是理结果显示是pNlmi者，则可考虑者，则可考虑内分泌治疗内分泌治疗；肿瘤肿瘤0.61.0cm，中，中/低分化浸润性癌或有血低分化浸润性癌或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良预后因素的患者，或肿瘤预后因素的患者，或
24、肿瘤1cm的患者，则考的患者，则考虑检测虑检测21基因基因(2B类证据类证据)。n对于后者：对于后者：(i) 如果未做如果未做21基因检测，则选择基因检测，则选择辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗助助化疗助助化疗(一类证据一类证据)；(ii) 21基因复发分数基因复发分数18分，给予辅助内分泌治疗分，给予辅助内分泌治疗(2B类证据类证据)；(iii) 21基因复发分数基因复发分数1830分，分，给予辅助内分泌治疗给予辅助内分泌治疗辅助化疗辅助化疗(2B类证据类证据)；(iv) 21基因复发分数基因复发分数31分，给予辅助内分泌分，给予辅助内分泌治疗治疗+辅助化疗辅助化疗(2B类证据类证据)。淋巴结阳性。淋巴结阳性(2mm的转移灶的转移灶)：辅助内分泌治疗辅助化疗：辅助内分泌治疗辅助化疗(1类证据类证据)。展望展望n越来越多的循征医学证据有助于将越来越多的循征医学证据有助于将ER阳阳性性HER-2阴性乳腺癌这一亚群治疗细化，阴性乳腺癌这一亚群治疗细化，从而避免过度化疗。从而避免过度化疗。n相信在不久的将来相信在不久的将来ER阳性阳性HER-2阴性亚阴性亚群的乳腺癌可以根据基因学和生物学特群的乳腺癌可以根据基因学和生物学特征选择更具针对性的治疗方案，该群体征选择更具针对性的治疗方案，该群体中的相当一部分可以避免细胞毒性化疗。中的相当一部分可以避免细胞毒性化疗。
