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1、目录目录u双膦酸盐类药物简介u双膦酸盐药物的不良反应u伊班膦酸钠负荷剂量的应用u总结目录目录u双膦酸盐类药物简介u双膦酸盐药物的不良反应u伊班膦酸钠负荷剂量的应用u总结双膦酸盐类药物的结构特点双膦酸盐类药物的结构特点uBPs属焦盐的类似物，但又不同于焦膦酸盐u焦膦酸盐中连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型结构，即P-C-P结构uP-C-P结构的特点稳定，体内还没有能够将其水解的酶类，耐高温、对许多化学物质稳定与骨质中的羟膦灰石呈高亲和力，并能与钙、铁等金属离子积和，形成可溶性或不可溶性复合物焦膦酸盐双膦酸盐三代双膦酸盐类药物的上市情况三代双膦酸盐类药物的上市情况197719
2、77年年一代依替膦酸钠 口服19791979年年19971997年年19911991年年19951995年年19981998年年20012001年年20032003年年20062006年年一代氯屈膦酸钠 口服、静脉二代替鲁膦酸钠 口服二代帕米膦酸钠 静脉二代阿伦膦酸钠 口服三代利塞膦酸钠 口服三代唑来膦酸钠 静脉三代伊班膦酸钠 口服三代伊班膦酸钠 静脉伊班膦酸钠伊班膦酸钠含氮的双膦酸盐药物含氮的双膦酸盐药物双膦酸盐类药物体外相对作用强度比较双膦酸盐类药物体外相对作用强度比较代别双膦酸盐相对作用强度依替膦酸 Etidronate1 氯屈膦酸Clodronate 10帕米膦酸 Pamidronat
3、e100 利塞膦酸 Risedronate 1000 阿仑膦酸 Alendronate 10000伊班膦酸Ibandronate50000唑来膦酸Zoledronate100000数据来源于美国癌症协会双膦酸盐的作用机制双膦酸盐的作用机制 目录目录u双膦酸盐类药物简介u双膦酸盐药物的不良反应u伊班膦酸钠负荷剂量的应用u总结双膦酸盐药物常见的不良反应双膦酸盐药物常见的不良反应u胃肠道反应u骨坏死u肾衰竭和/或肾小球性肾炎u低钙血症和/或低磷血症u发热和疼痛u眼并发症双膦酸盐类药物常见不良反应比较双膦酸盐类药物常见不良反应比较J Support Oncol 2007;5:475482 一一 发热和
4、疼痛（首剂反应）机理发热和疼痛（首剂反应）机理唑来膦酸钠：21-55%帕米膦酸钠：15-30%伊班膦酸钠：11-13%J Oncol Pharm Pract. 2007; 13(4): 2239二二 下颌骨坏死下颌骨坏死u双膦酸盐导致的下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)的发病率不详u双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、使用血管收缩剂局部麻醉等相关1u一项对75例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示，ONJ的发生率为5.3%1u双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越
5、高；静脉使用双膦酸盐3年发生骨坏死的风险可达21%2u一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。1.Cancer 2009;115:16317.2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.唑来膦酸盐造成的颌骨坏死唑来膦酸盐造成的颌骨坏死 唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死唑来膦酸盐造成的颌骨坏死在12个月个月时显现，在到达36个月个月的过程中不断加重共11.4%的患者确诊或高度怀疑颌骨坏死New England Journal of Medicine, Volume 353:99-102
6、July 7, 2005 原发疾病不同原发疾病不同ONJ的发病率不同的发病率不同不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.多发性骨髓瘤 46.5%转移性乳腺癌 38.8%转移性前列腺癌 6.2% 骨质疏松症 4.1%其他转移性疾病 3.5%变形性骨炎 0.8%伊班膦酸钠发生伊班膦酸钠发生ONJ的几率很少的几率很少ONJ的发生率唑来膦酸钠（zoledronate） 帕米膦酸钠（pamidronate）阿仑膦酸钠（alendronate）利塞膦酸钠（risendrona
7、te）伊班膦酸钠（ibandronate）Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均发生在静脉使用唑来膦酸和帕米膦酸的患者，其他的双膦酸盐类药物极为罕见三三 肾功能损害肾功能损害u肾毒性不是类效应1u使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行肾功能监测和临时中断治疗1u肾功能损伤可以进展为肾衰竭、需要进行肾脏透析、导致患者死亡1u不同的BPs及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐
8、04.7肾功能肾功能在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9. 鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出现肾功能受损，应减量或停药。警 告肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)306060帕米膦酸钠帕米膦酸钠不推荐不推荐延长输注时间延长输注时间 90mg 2-4h90mg 2-4h唑来膦酸唑来膦酸不推荐不推荐3
9、.0-3.5mg3.0-3.5mg4mg 15min4mg 15min伊班膦酸钠伊班膦酸钠2mg 1h2mg 1h4 mg 1h4 mg 1h 6mg 15min6mg 15minAnn Oncol ，2009，20 (8): 1303- 1317The Oncologist, 2005 ,Vol. 10,. suppl_1, 19-24根据肾功能而进行的使用方法的调整根据肾功能而进行的使用方法的调整目录目录u双膦酸盐类药物简介u双膦酸盐药物的不良反应u伊班膦酸钠负荷剂量的应用u总结恶性肿瘤中骨转移很常见恶性肿瘤中骨转移很常见肿瘤中骨转移的发生率2中位生存时间月2-4骨髓瘤14470-956-
10、54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶溶溶溶骨骨骨骨性性性性增增增增多多多多硬硬硬硬化化化化性性性性增增增增多多多多1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;
11、80:1588-1594.4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.5-year world prevalence,thousands1伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当研究持续时间(周)未出现肾功能恶化的患者比例(%)p=0.22静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的期随机双盲临床试验结果显示：伊班膦酸钠(6mg/3-4周)治疗两年，出现肾功能恶化的患者比例与安慰剂相当The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418对于已存在肾功能不全的患者又如何呢伊班膦酸钠在肾衰竭的患者中有出色的肾
12、脏伊班膦酸钠在肾衰竭的患者中有出色的肾脏安全性安全性u骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病程中会有50%的人发生肾功能衰竭u在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常重要u本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功能正常，17例肾功能不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后0、24、72小时监测血清肌酐水平、GST水平未出现明显变化The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418伊班膦酸钠在终末期肾病的患者中的肾安全性伊班膦酸钠在终末期肾病的患者中的肾安全性 8 8例多发性骨髓瘤患者，年龄例多发性骨髓瘤患者，年龄48-8148-81岁，终末期肾
13、病接受透析治疗。于岁，终末期肾病接受透析治疗。于透析后分别接受透析后分别接受2 2、4 4、或、或6mg6mg伊班膦酸钠静滴治疗，伊班膦酸钠静滴治疗，2 2天后再接受透析治疗，天后再接受透析治疗，伊班膦酸钠每伊班膦酸钠每4 4周使用一次，观察周使用一次，观察1212周。周。 静滴静滴48小时后的血药浓度降低了小时后的血药浓度降低了91.5%95.2%，未出现药物累积现象，未出现药物累积现象。5 5例观察例观察期后又继续接受了期后又继续接受了5.65.6个月的治疗（个月的治疗（1-121-12个月）。个月）。Onkologie 2009;32:482486ng/ml血血药药浓浓度度负荷剂量使用时
14、疗效与肾脏安全性如何呢负荷剂量治疗激素不敏感型前列腺癌骨负荷剂量治疗激素不敏感型前列腺癌骨痛痛快速强效安全快速强效安全 一项开放、前瞻性研究：一项开放、前瞻性研究：25例激素不敏感型前列腺癌骨转移痛患者，例激素不敏感型前列腺癌骨转移痛患者，接受伊班膦酸钠接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗，连续静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗伊班膦酸钠天，后续治疗伊班膦酸钠6mg每每4周一次。周一次。 治疗前治疗前 治疗后治疗后 疼痛分疼痛分 6.5(5-10) 2.0 (0-4) Karnofsky评分评分 55% (30 60%) 80% (50 80%) ECOG评分评分 2.9 (2 4) 1.3 (0
15、2) 23例例(92%)疼痛分降低，其中，疼痛分降低，其中，9例例(39%)疼痛完全消失，不需继续使用疼痛完全消失，不需继续使用 止痛药物，止痛药物，14例（例（60.9%）止痛药物使用剂量降低）止痛药物使用剂量降低。Prostate Cancer Prostatic Dis 5:231-235,2002伊班膦酸负荷剂量治疗阿片耐受性骨痛伊班膦酸负荷剂量治疗阿片耐受性骨痛快速强效安全快速强效安全 1818例恶性肿瘤晚期骨转移患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺例恶性肿瘤晚期骨转移患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药物癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药物400mg/d 40
16、0mg/d 止痛效果不佳，顽固性骨痛持止痛效果不佳，顽固性骨痛持续存在。采用伊班膦酸钠静脉续存在。采用伊班膦酸钠静脉4mg/d 4mg/d 连续连续4 4天强化治疗。天强化治疗。 J Clin Oncology, 2004,Vol 22, No 17 (September 1). 3587-3592结果：结果：7天内患者疼痛分值显著降低天内患者疼痛分值显著降低 (P0.001)，至少，至少6周观察期内止痛持续有效，生周观察期内止痛持续有效，生存质量明显提高（存质量明显提高（P0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。 负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛负荷剂量治疗
17、乳腺癌骨转移痛 临床试验：临床试验：1313例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量6mg/6mg/天，静滴天，静滴1515min，连续，连续3 3天强化治疗。天强化治疗。J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507) VAS疼痛评分 结果：7天内患者疼痛分值显著降低 (P0.01)，14天观察期内止痛持续有效，止痛药物使用减少，未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。 负荷剂量治疗泌尿系统负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛癌症骨转移痛快速强效安全快速强效安全 一项开放、前瞻性研究中，共入组了一项开放、前瞻性研究中，
18、共入组了5353例泌尿系统癌症患者，例泌尿系统癌症患者， 接受伊班膦酸接受伊班膦酸钠钠6mg静脉滴注治疗，连续静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗天，后续治疗6mg /4周，连续观察周，连续观察20周。周。 2、abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5)1、Semin Oncol 2004 ，31:67-72结果：治疗第结果：治疗第2天，疼痛有效缓解率为天，疼痛有效缓解率为83%， 其中其中25的患者疼痛完全缓解。第的患者疼痛完全缓解。第3天天骨痛评分由骨痛评分由6.8降低到降低到2.5(P0.001）。患者体能状态改善，）。患者体能状态改善，
19、85%的患者止痛药的使的患者止痛药的使用剂量减少了用剂量减少了1/2 。伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛快速强效安全快速强效安全u30例肺癌转移性骨痛静脉注射伊班膦酸钠6mg,连用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸钠6mg维持治疗u伊班膦酸钠显著缓解患者骨痛，改善患者生活质量u未出现肾脏毒性2007年年4月我国月我国发布布肿瘤骨瘤骨转移移诊疗专家共家共识伊班伊班膦酸酸为目前惟一被推荐可以使目前惟一被推荐可以使用治用治疗严重骨痛的双重骨痛的双膦酸酸盐 该部专家共识由中国工程院院士孙燕院士牵头，中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会（CSCO）发起并制定恶性肿瘤骨转移专家共识指出:伊班膦酸钠负荷剂量:可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者,使用方法4-6mg/天,连续3-4天静注,以后每3-4周常规使用。总结总结u艾本是三代双膦酸盐类药物，持续降低血钙、强效缓解骨痛u艾本是唯一被CSCO推荐的用于治疗严重晚期癌症骨转移性疼痛的双膦酸盐类药物u伊班膦酸钠（艾本）是唯一可负荷剂量使用的双膦酸盐类药物，快速、强效、安全缓解顽固性骨痛 u出色的肾脏安全性,可放心用于肾功能衰退的患者
