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1、12016病毒性肝炎指南病毒性肝炎指南病毒性肝炎类型划分病毒性肝炎类型划分 甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV） RNA 慢性肝炎治疗标准（指南）慢性肝炎治疗标准（指南）抗病毒治疗抗病毒治疗 干扰素 普通干扰素 长效干扰素（聚乙二醇化干扰素-2a/2b） 核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦 慢性肝炎治疗原则（指南）慢性肝炎治疗原则（指南）抗炎、抗氧化、保肝治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗
2、甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效干扰素抗病毒疗效干扰素抗病毒疗效可取得较好疗效的因素：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml；（ 4107 IU/mL）(3) 女性；(4)
3、病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。52 周治疗结束周治疗结束78 周随访结束周随访结束010203040 50佩乐能佩乐能 佩乐能佩乐能 + LAM %7%5%7%7%Janssen et al. Lancet 2005佩乐能治疗的佩乐能治疗的HBsAg消失率消失率干扰素治疗结束后干扰素治疗结束后HBsAg消失率消失率(0.5年年, 3年年)7
4、%30%PEG IFN -2bHEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S105基因基因B型的型的HBsAg血清转换率更高血清转换率更高1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005. 佩乐能佩乐能(PEG-IFN -2b1 )PEG-IFN -2a2036912 15A n = 23 2%0%0%Bn = 76C n = 162D n = 9 1822%病人病人 (%)2124036912 15A n = 903%9%2%Bn =
5、 23C n = 39D n = 103 1814%病人病人 (%)2124佩乐能治疗佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果乙肝长期随访结果随访随访佩乐能佩乐能1年年0.5年年13年年2HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%81%仍维持 HBeAg(-)11%HBsAg(-)1.Janssen et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008达到达到HBeAg消失者的消失者的HBsAg消失率较高消失率较高治疗治疗1年年随访半年随访半年随访随访3年年HBsAg消失(总人群)7%11%达到HBeA
6、g消失者的HBsAg消失率19%30%1.Janssen et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 20080246810121401632486478周周024681012ALTHBV DNAALT (x ULN)佩乐能佩乐能051015202501632486478周周024681012Log HBV DNA佩乐能佩乐能 + LAM宿主免疫诱导的宿主免疫诱导的ALT升高升高病毒复制诱导的病毒复制诱导的ALT升高升高Flink et al. Gut 2005 根据肝炎发作的根据肝炎发作的ALT预测应答（预
7、测应答（1）77%13%15%0102030405060708090100应答率应答率 %宿主自发宿主自发不确定不确定病毒诱导病毒诱导Flink et al. Gut 2005 P 0.001 N = 17N = 24N = 26根据肝炎发作的根据肝炎发作的ALT预测应答（预测应答（2）基线基线HBV DNA109 copies/mlJanssen, congress presentation.IFN/LAM失败者：失败者：HBeAg血清转换率血清转换率NR=Non-responder 不应答者Am J Gastroenterol 2006;101:2523佩乐能治疗普通佩乐能治疗普通IFN或
8、拉米夫定失败者或拉米夫定失败者治疗前治疗前ALT4 ULN，应答率，应答率50%P=0.036*P=0.28P=0.29ALT 4 ULNALT 4 ULNAm J Gastroenterol 2006;101:2523Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727周80726456484032241680Log HBV DNA10987654320-4周早期下降周早期下降 (n=23)HBeAg消失消失*: 51%HBsAg消失消失: 4%周4-32周延迟下降周延迟下降 (n=32)80726456484032241680Log HBV DNA9
9、8765432HBeAg消失消失: 63%HBsAg消失消失: 22% 周Log HBV DNA807264564840322416801110987652周治疗结束后下降周治疗结束后下降 (n=11)HBeAg消失消失: 27%HBsAg消失消失: 0%周32-52晚期下降晚期下降 (n=13)80726456484032241680Log HBV DNA98765432HBeAg消失消失: 31%HBsAg消失消失: 0%周80726456484032241680Log HBV DNA1098760-78周无下降周无下降 (n=44)HBeAg消失消失: 11%HBsAg消失消失: 0%*
10、 HBeAg消失指消失指78周随访结束时的应答率周随访结束时的应答率HBV DNA延迟下降延迟下降(432周周)的应答率最高的应答率最高干扰素的不良反应及其处理干扰素的不良反应及其处理1流感样症候群 表现 在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 4 Log4 Log（平均值）（平均值）ETV强效抑制强效抑制HBV复制复制HBV DNA下降速度快下降速度快20炎性坏死炎性坏死评分改善分改善* 和基和基线对比比，Kno
11、dell 炎性坏死炎性坏死评分下降分下降2分分，Knodell 纤维化化评分没有分没有恶化化 . 长期活期活检的中位的中位时间: 280 周周 (范范围 144316周周).73%96%患者比例患者比例 (%)02040608010048周周长期期41/5655/57Ishak 纤维化化评分改善分改善(下降下降1分分)32%88%02040608010048周周长期期18/5650/57患者比例患者比例 (%) 48周周时，时，1例患者活例患者活检不充分不充分Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善长期治疗可
12、使患者获得显著组织学改善 抗抗HBV治疗停药指征治疗停药指征指南指南HBeAg阳性患者阳性患者HBeAg阴性患者阴性患者APASL 20081连续2次（间隔6个月以上）检测，均为HBeAg血清转换，且HBV DNA低于检测水平尚不明确。但连续3次（间隔6个月以上）HBV DNA均低于检测水平者，可以考虑停药EASL 20092达到HBeAg血清转换后，延长治疗6-12个月长期治疗AASLD 20093达到HBeAg血清转换且HBV DNA检测不到后，巩固治疗6个月以上达到HBsAg清除中国20104发生HBeAg血清转换，经监测2次（每次至少间隔6个月）仍保持不变者可以停药 当监测3次（每次至
13、少间隔6个月）HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常者可以停药 1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283.2.European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242.3. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1
14、月第19卷第1期.p1321.慢性乙肝不规范治疗的患者增多慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查21。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3.2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告23核苷（酸）类药物的耐药率核苷（酸）类药物的耐药率231。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。EASL Cli
15、nical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. Hadziyannis SJ, et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-
16、81.5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastro
17、enterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.第第1年年第第2年年第第3年年第第4年年第第5年年LAM114%38%49%66%ADV HBeAg(+)1 01.6%3.1% HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7% *LdT15%25%TDF*2，30002424Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A.Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A. 拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定恩曲他滨恩曲他滨V173LL180MA181VA184GS202
18、IM204IM204V N236TM250V阿德福韦酯阿德福韦酯YMDD核苷核苷( (酸酸) )类似物交叉耐药谱类似物交叉耐药谱25核苷（酸）类药物治疗的安全性核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3%ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为7.5% 和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病
19、杂志 2011 , 27 (1)：1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-225病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株株 抗病毒治疗抗病毒治疗耐药株敏感株自然变异株时间时间HBV复制复制F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29 HBV复制复制治疗时间治疗时间治疗开始治疗开始最大程度的病毒抑制 = 最低的耐药发生风险药物敏感病毒药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变自然状态下发生的病毒突变复制的阈水平复制的阈水平强效抗病毒药物
20、降低耐药的危险F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药204 180236 +/or 181LVDADV野生型病毒ADVr 病毒LdTr 病毒LVDr 病毒M204ILdTUS prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera, Baraclude and Tyzeka; Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn
21、 SH, et al. Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008ETVr 病毒rtM204V/I+ rtL180METVrtT184或或rtS202或或rtM250rtM204V/I+ rtL180METVrtT184或或rtS202
22、或或rtM250中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯HBV DNA转阴率高转阴率高邱源旺邱源旺,等等.乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗变异患者抗病毒治疗144周的临床研究周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV; B 组30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周ETV 1.0mg(n=24)ADV 10mg(n=44)LAM+ADV
23、10mg(n=36)预先预先 治疗治疗病毒学、生化学病毒学、生化学随机随机 1:1:1研究终点研究终点2 年年6个月病毒学、生化学个月病毒学、生化学12个月病毒学、生化学个月病毒学、生化学6 月月12 月月HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480主要临床终点：主要临床终点：6个月到研究结束期间个月到研究结束期间HBV DNA下降下降次要临床终点：次要临床终点：HBV DNA阴性，阴性，ALT复常，复常，HBeAg转阴转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药，转换，病毒学突破和基因型耐药， 副作用
24、副作用目的：比较拉米夫定（目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯）单药、阿德福韦酯 （ADV）单药或加用）单药或加用ADV联合治疗的疗效联合治疗的疗效方法：方法：韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究研究LAM+ADV LAM+ADV vsvs ETV 1.0mg ETV 1.0mg(n=104)LAM耐药患者联合耐药患者联合ADV治疗治疗HBV DNA转阴率最高转阴率最高治疗治疗6个月时，个月时，LAM+ADV治疗组治疗组HBV-DNA转阴转阴*率显率显著高于换用恩替卡韦组和换著高
25、于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。用阿德福韦酯组。 Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25(8): p. 1374-80.结果：结果：* 转阴：PCR检测 HBV DNA300 copies/mL丙型肝炎的治疗丙型肝炎的治疗干扰素+利巴维林HCV HCV 感染的预后感染的预后100 位位 HCV 急性感染急性感染Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.20%痊愈痊愈80%持续感染持续感染30%稳定，慢稳定，慢性，无进展性，无进展30%严重严
26、重进展进展40%不同不同程度进展程度进展接受抗病毒治疗接受抗病毒治疗50%持续应答持续应答50%治疗失败治疗失败终末期肝病，终末期肝病，HCC，肝移植，死亡肝移植，死亡病毒学应答模式病毒学应答模式持续性病毒学应答持续性病毒学应答（治愈）（治愈）无应答无应答基线基线治疗治疗时间时间复发复发部分应答部分应答HCV RNA阴性阴性HCV RNA治疗中反弹治疗中反弹检测限检测限6 月月2024/7/192024/7/193535慢丙肝定义慢丙肝定义 何伶俐.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新进展.华西医学, 2009 24（12）：3276-3279 慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义抗
27、抗抗抗HCV(+)HCV(+)HCV-RNA(+)HCV-RNA(+)维持维持维持维持6 6个月以上个月以上个月以上个月以上伴伴伴伴ALTALT或或或或ALTALT正常正常正常正常HCVHCV感染后慢性化率感染后慢性化率感染后慢性化率感染后慢性化率50%80%50%80%2024/7/192024/7/193636丙肝治疗目标丙肝治疗目标1、清除或持续抑制体内的、清除或持续抑制体内的HCV，获得，获得SVR2、稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝衰竭或HCC3、改善患者的生活质量、改善患者的生活质量特点特点用药时机和时间不良反应疗效与基因型检测及评
28、价如何坚持长期用药疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月安慰剂安慰剂 (n = 215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n = 436)P= 0.001拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P= 0.00121%9%Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n = 215) (n = 215) 拉米夫定拉米夫定 (n = 436)(n = 436)诊断诊断HCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P= 0.047不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例: HR = 0.47; P= 0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 核苷类药物治疗降低了核苷类药物治疗降低了HCC的发生的发生5%10%第二代以体为主的复方甘草酸苷30% 第三代以体为主的甘利欣99.9%保肝降酶药天晴甘美，最新一代甘草酸40第一代甘草酸粗混合物成分不能确定体含量体含量天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸41天晴甘美分布优势42ALT复常P0.0543谢谢 谢！谢！
