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1、. .恶性性肿瘤的放射治瘤的放射治疗联合合免疫治免疫治疗进展展广州20160603. .William Bradley Coley ，M.D.1890sFirst cancerVaccine developed1960s-1997Adjuvants and immune regulatory agentsLieping Chen,Ph.D.1997Antibody therapy1960 1970 1980 1990 2000 2010 2015 Steven Rosenberg ，M.D.1985 adoptive cell therapy ( eg,LAK、TIL、DC、CAR-T)201
2、1年诺贝尔生理学或医学奖获201320142015肿瘤免疫治疗火热发展JamesAllison,Ph.D.2015荣膺“拉斯克奖”免疫疗法先驱. .治疗手段手术非手术放射治疗内科治疗化学治疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗局部控制新的肿瘤治疗模式？多种手段综合治疗放疗+手术（化疗，靶向）immunoradiation,or immunoradiotherapy 免疫放疗. .联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容. .肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程：“3E”理论免疫编辑学说肿瘤与免疫瘤与免疫KimR1,EmiM,TanabeK.Immunology.2007May;121(1)
3、:1-14. .肿瘤免疫编辑学说Science 331.6024 (2011): 1565-1570. .抗PD-1抗体联合立体放射治疗能延长脑胶质瘤小鼠存活率52天J.Zengetal.,IntJRadiatOncolBiolPhys,vol.86,no.2,pp.343349,2013. .脑胶质瘤“治愈”后90天的小鼠与普通小鼠在体侧注射脑胶质瘤成瘤细胞后观察成瘤率InsituvaccinationInsituvaccinationJ.Zengetal.,IntJRadiatOncolBiolPhys,vol.86,no.2,pp.343349,2013. .局部放射治疗联合免疫制剂IL
4、-2能增强小鼠肾腺癌的治疗效应E.Younes,etal.,”CellularImmunology,vol.165,no.2,pp.243251,1995. .放射治疗与IL-2联用效果优于两者的单一治疗增加放疗的剂量，不仅可以提高肿瘤照射部位的局控，也可以增加非照射部位的肿瘤控制300cGy后效应明显增加结论：E.Younes,etal.,”CellularImmunology,vol.165,no.2,pp.243251,1995. .放疗后免疫异位效应异位效应abscopaleffectM.Z.Dewanetal.,”ClinCanRes,vol.15,no.17,pp.53795388
5、,2009. .临床异位效应（abscopal effect）FormentiSCetal.JNatlCancerInst.2013;105:256-265.胸腺癌患者GM-CSF+放疗3.5Gy/10F. .免疫放射联合理论基础. .小结1.放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂，其机制是多方面的2.“异位效应”是RT+IT协同作用的重要体现. .联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容. .LancetoncolRT+GM-CSFNatureRT+antiCTLA-4AnnalsofOncologyRT+Z-100JournalofTranslationalmedicinepeptid
6、evaccine临床研究进展. .转移性实体瘤；单药化疗或激素治疗至少3个不同位置的肿瘤选取两个部位照射35Gy/10F，d1-d14125g/m/d，d7-d21RT+GM-CSF主要终点：异位效应发生次要终点：安全性和生存率Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6. .RT+GM-CSF基线特征Responder：11ptsNon-responder：30ptsEncouseBGolden,etalLan
7、cetOncol2015;16:795803June19,2015http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6. .NSCLC的远隔效应明显EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795803June19,2015http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6. .RT+GM-CSF8.33月vs20.98月HR2.06,95%CI1.044.11EncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795803June19,2015http:
8、/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-6. .RT+GM-CSFEncouseBGolden,etalLancetOncol2015;16:795803June19,2015http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00054-610.9 vs 6.74 p=0.0109.71 vs 4.89P=0.037外周血细胞差异. .GM-CSF的抗肿瘤作用机制由活化的免疫细胞及某些基质细胞分泌的蛋白质多肽类，可介导并调节免疫和炎症反应等。如：白细胞介素-2，肿瘤坏死因子，GM-CSF等。直接杀伤肿瘤靶细胞直接杀伤肿瘤靶细胞
9、激活具有抗肿瘤活性的效应细胞激活具有抗肿瘤活性的效应细胞 通过细胞因子网络增强免疫细胞活性通过细胞因子网络增强免疫细胞活性GM-CSF. . 2011年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖发现发现作为关键免作为关键免疫调节的疫调节的DC细胞细胞l2011年10月03日，已故加拿大细胞生物学家拉尔夫斯坦曼（1943-2011.09.30）因发现“作为关键免疫应答调节物的DC细胞”而被授予本届诺贝尔医学奖。lDC是机体最主要、抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始型T细胞（naveT）活化和增殖。l因此，DC是特异性免疫应答的始动者。. .u GM-CSF的受体包括和两个亚单位u GM-C
10、SF与其受体结合后，通过激活JAK/STAT,MAPK,PI3K信号通路及IKK复合物实现对NF-kB信号通路激活，调节DC细胞的生成。GM-CSF激活信号分子调节DC生成Lianne van de Laar . et al Blood.2012,119(15):83-93. .GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路，促进造血干细胞和不同阶段的DC细胞生成、分化、增殖。Lianne van de Laar . et al Blood.2012,119(15):83-93. GM-CSF激活分子信号调节DC生成. . 051015200P=0.0214P=0.0198Avera
11、ge Percentage of Cells Monos-pre Monos-post DC-PreDC-Post化疗后24h给予GM-CSF500ug/d，连续4天,73%的结直肠癌患者体内循环DC细胞提高近给药前的3倍(5.8%vs.13.6%,p=0.0198)，其中化疗有效患者增长为原来的5倍(3.2%-14.5%,p0.001)。化疗有效者DC增加效应中维持了多个周期Martinez, Ono, Planutiene et al. Cancer Cell International 2012, 12:2 0400600200020080010001200140016001800Per
12、centage Change (pre-post) 100/preFirst Cycle DCsSubseqent Cycle DCsGM-CSF可增加化疗患者DC数量. .G. Solinas. et al J Leukoc Biol. 2009 Nov;86(5):1065-73. M1型具有抗肿瘤作用，M2型具有促进肿瘤生长作用。单核细胞在GM-CSF作用下分化为M1型巨噬细胞，从而抑制肿瘤。GM-CSF诱导M1型巨噬细胞的生成. .GM-CSF促进APC（DC、巨噬细胞）生成，促进表面MHC类分子表达上调，增强其活性；通过非特异的免疫增强，实现细胞免疫和体液免疫的特异性免疫激活。 GM
13、-CSF促进APC使得激活机体特异性免疫应答APCAPC抗原抗原提呈细胞CD4+辅助T细胞1.CD4+辅助T细胞与APC表面MHCII类复合物结合，APC与T细胞释放细胞因子活化的辅助T细胞细胞因子2.细胞因子诱导T细胞克隆增殖B细胞克隆增殖CD8+T活化为CTL3.活化的T细胞合成不同的细胞因子，进一步活化B细胞和CD8+T细胞CD4+T细胞T细胞受体. .GM-CSF：机体免疫能力的“基石”PD1/PDL1GM-CSF. .GM-CSF：放疗远隔效应的“助燃剂”放疗产生的凋亡/坏死的肿瘤细胞作为抗原，引发T细胞免疫应答，GM-CSF相当于“助燃剂”促进树突状细胞/M1型巨噬细胞增殖和活性，
14、增强抗原提呈作用，放大机体特异性免疫效应。. .Ipilimumab+RT22例患者转移性黑色素瘤SBRT:68Gy/F，2F或3F4 周期ipilimumab在最后一次RT后35天给予ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373. .Ipilimumab+RT反应率为18%PFS和OSChristina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NAT
15、URE | 373. . Ipilimumab+RT病人编号为PT-402出现了明显的“远处效应”ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373远隔效应发生率低？放疗导致恶性黑色素瘤细胞PD-L1表达升高肿瘤微环境中的T细胞的耗竭. .在黑色素瘤患者中，高表达PD-L1者进展很快并且死亡，并且不响应于联合免疫治疗和放射治疗PD-L1黑色素瘤高表达是生存不良预后因子ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature14
16、29216APRIL2015|VOL520|NATURE|373. .Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期动物实验证明RT+C4+P1可以有效的延长生存期ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373. .Nature：antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期对于RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于PD-L1的高表达，可以被抗PD-L1抑制剂逆转转录组分析
17、肿瘤Res499/177揭示PD-L1是前 0.2%上调基因构成radiation+anti-CTLA4抵抗的特征基因组ChristinaTwyman-SaintVictor1,2etaldoi:10.1038/nature1429216APRIL2015|VOL520|NATURE|373. .249IIB-IVA期宫颈鳞癌患者无淋巴结转移III期临床试验双盲随机安慰剂对照Z-100人结核杆菌热水提取物1.82.0Gy/F5F/W铂类为基础的化疗 30-40mg/m2/W如有需要RT+Z-100首要终点：os次要终点：无复发生存和毒性T.Sugiyama1etalAnnalsofOncolo
18、gy25:10111017,201425February201475.8%65.7%. . RT+Z-100Z-100在单药和联合治疗组均改善了OS，验证其存在生存获益的潜能。T.Sugiyama1etalAnnalsofOncology25:10111017,201425February2014. .peptide vaccine +CRT11例HLA-A2402阳性期-期食管癌CRT联合治疗：5种多表位疫苗未化疗时每周1次至少8次2周期CFCDDP（d1，8）5-FU（d1-5，8-12）RT：2.0Gy/F共60GyX200X400HLAclass1URLC10TTKKOC1VEGFR1
19、VEGFR2HEHisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84. .peptide vaccine +CRTURLC10显示最高CTL阳性率URLC10抗原特异性CD8+T细胞占总数的6.93%HisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84. .6 6例达到例达到CRCR治治疗结疗结束后束后继续继续多多表位疫苗表位疫苗维维持治持治疗疗5 5例例显显示示PDPDpeptide vaccine +CRT期临床研究证明了多表位疫苗联合放化疗的安全性，证明了食管癌中放化疗
20、后多肽特异性CTL的响应HisaeIinuma1etalJournalofTranslationalMedicine2014,12:84. .联合治疗的机制临床研究进展问题与研究方向展望主要内容. .大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗放放疗的的剂量和量和时机机. .目的关键词放疗时间窗免疫系统探索合适的放射治疗时间窗在小鼠结肠癌，乳腺癌模型中,在RT后给予anti-CTLA-4免疫抑制剂的效果次于同步和先给予免疫抑制剂 放 疗 时 机免疫调节剂照射同步RT和aPD-L1单抗显示了最佳的抗肿瘤免疫，而且显示了长期的肿瘤控制. .目的关键词放疗剂量免疫系统探索合适的放射治疗剂量肿瘤治疗的肿瘤砥
21、柱。放射治疗对肿瘤微环境的改变包括细胞因子、肿瘤浸润T细胞（TIL）、细胞表面PD-L1表达水平的变化等放 疗 剂 量肺癌中高剂量74 Gy VS 60Gy未产生生存获益J.D.Bradleyetal,LancetOncol.16(2015)187199.高剂量放疗抑制免疫调剂功能FeifeiTengetJinmingYu*CancerLetters365(2015)2329http:/dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2015.05.012. .前列腺癌乳腺癌神经胶质瘤2Gy*5次IFN相关基因显著上调单次10Gy未观察到变化M.H.Tsai,etal,CancerRe
22、s.67(2007)38453852.目的关键词放疗方式免疫系统探索合适的放疗分割方式放 疗 分 割 放 射 的 选 择. .单次放疗小鼠乳腺癌和结肠癌肿瘤模型中8Gy*3次M.H.Tsai,J.A.Cook,etalCancerRes.67(2007)38453852.远处效应目的关键词放疗剂量免疫系统探索合适的放射治疗方式放 疗 剂 量. .SBRT：大分割且次数5次 脑肿瘤 肺肿瘤 肝肿瘤 骨肿瘤 更好的局部肿瘤控制率 大分割RT是联合治疗更好的选择FeifeiTengetJinmingYu*CancerLetters365(2015)2329http:/dx.doi.org/10.10
23、16/j.canlet.2015.05.012目的关键词放疗分割免疫系统探索合适的放射治疗分割方式放 疗 分 割 方 式. .不同分割反射的肿瘤生长方式不同分割反射的肿瘤生长方式照射(下肢)肿瘤生长曲线未照射(上肢)肿瘤生长曲线照射肿瘤生长未有明显差异远位肿瘤生长存在明显差异8Gy*3优于20Gy照射组(未发表数据). .放疗剂量生物效应 肿肿瘤免疫原性瘤免疫原性 免疫免疫细细胞浸胞浸润润 免疫源性免疫源性细细胞死亡胞死亡（ICDICD） 效效应应T T细细胞胞/ /调节调节T T细细胞胞 细细胞因子胞因子 放疗与肿瘤免疫SureshJ.HaikerwaletalCancerLetters36
24、8(2015)198208. .免疫调节剂的选择？免疫调节剂主动免疫治疗肿瘤疫苗肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、DC疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗被动免疫治疗单克隆抗体治疗过继性细胞治疗淋巴因子活化的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、NK细胞和T细胞非特异性免疫治疗效应细胞刺激剂IFN-、IL-2、TLR7激动剂、卡介苗免疫负调控抑制剂 denileukindiftitox、CLTA-4单克隆抗体、PD-L1抗体、IDO. .放疗联合免疫肿瘤治疗新模式何种放疗分割方式可以最好的诱导免疫反应？何种免疫制剂联合放射治疗效果最佳？放射治疗和免疫何种配合时机效果最优？联合治疗确切的分子生物学机制？这些仍需要前瞻性研究！展望. .Lung cancer and keytruda and radiotherapy. .我们的尝试. .10GY5 Keytruda 100mg10GY5 Keytruda 100mg)第二次放疗后复查，继续Keytruda 100mg14/03/201607/04/201627/04/2016. . .谢谢！
