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1、第八章第八章 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原授课时间： 两个学时 目的与要求： 1掌握MHC的基本概念 2了解小鼠H-2基因复合体结构及其表达产物和功能 3熟悉人类MHC（ HLA）复合体定位及结构、遗传特征 4掌握HLA抗原分子结构及其组织分布 5掌握MHC的生物学功能 6了解HLA在医学上的意义 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原重点： 1. 主要组织相容性抗原基本概念 2. 人类 HLA复合体 3. MHC的遗传学特点 4. MHC分子的分布、结构与功能 难点： 1. 人类 HLA复合体 2. MHC的遗传学特点 疫学主要组织
2、相容性抗原疫学主要组织相容性抗原一、基本概念 * 组织相容性抗原/移植抗原：引起排斥反应的抗原，代表个体特异性的抗原。 * 主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。 * 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原小鼠的MHC：H-2复合体位于小鼠的第17对染色体由类、类、类基因组成类和类基因参与免疫应答的遗传调控类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子河南工业大学生物工程学
3、院生物技术系疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原* 人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原; * 小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原; 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原二、人类 HLA复合体HLA (human leukocyte antigen)复合体位于人第六号染色体短臂, 已鉴定出100余个基因座位(locus)按其产物的结构、分布与功能分为三群。 1HLA-I类基因 * 经典I类基因：包括HLA-A、-B、-C，其编码的抗原参与递呈内源性抗原。 * 非经典I类基因:
4、包括HLA-E、-G、-F,其生物学功能尚未完全阐明。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原2HLA-II类基因 * 经典II类基因: 包括HLA- DP 、-DQ、- DR，其编码的抗原参与递呈外源性抗原 * 非经典II类基因: LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO，其编码的抗原参与抗原的加工和转运 3. HLA-类基因 * 编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原三、MHC的遗传学特点MHC的遗传学特点有高度多态性、单元型遗传和连锁不平衡等三大特点。
5、（一）MHC多态性 MHC多态性：指在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因是一个群体概念 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原形成MHC多态性的分子机制 * 复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因; * 共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因; * 多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原3. MHC多态性的意义 * 利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存; * 实现对机体免疫应答的遗传控制; * 可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。 疫学主
6、要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原（二）单元型遗传和连锁不平衡 单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。 HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原单元型的意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。 连锁不平衡（linkage disequilibrium）：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。已发现，某些等位基因比其他等位更多或更少地连锁在一起。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原四、MHC分子的分布、结构与功能（一）MHC-I类分子 1分子结构
7、由重链(链，由HLA基因编码)和轻链(2m，由非HLA基因编码)组成, 链为跨膜结构，其胞外段有1、2、3结构域。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原(1)肽结合区: 为与抗原多肽结合部位, 属多态性区域，包括1、2结构域； (2)Ig样区: 与CTL表面CD8分子结合的部位,属非多态性区域，即3结构域； (3)跨膜区：固定MHC-I类分子于膜上； 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原(4)胞浆区：参与胞内信号传递； (5)m：维持MHC-I类分子空间构型的稳定性。 2组织分布：广泛分布于各种有核细胞及血小板表面。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原3321疫学主要
8、组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原123疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原河南工业大学生物工程学院生物技术系疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原抗原结合槽抗原结合槽（antigen binding cleft) 由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+ +T T细胞细胞由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成两端呈封闭状态两端呈封闭状态容纳容纳8 81111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定多态性区：决定HLAHL
9、A类分子多态性的主要部类分子多态性的主要部位位河南工业大学生物工程学院生物技术系疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原（二）MHC-II类分子 1分子结构 * 由HLA基因编码的链和链组成,胞外段分为1、2、1、2结构域。 (1)肽结合区: 由1、1结构域组成，为与抗原多肽结合部位, 属多态性区域； 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原(2)Ig样区: 由2、2结构域组成，与Th细胞表面CD4分子结合的部位,属非多态性区域； (3) 跨膜区：固定MH
10、C-II类分子于膜上； (4)胞浆区：参与胞内信号传递。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原 2组织分布 * 主要表达在专职APC（如DC、单核/巨噬细胞、B细胞）、激活T细胞表面和胸腺上皮细胞。 * 可溶性HLA抗原：血清、尿液、唾液、精液、乳汁等体液中存在可溶性HLA。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原河南工业大学生物工程学院生物技术系疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原1212疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原抗原结合槽（抗原结合槽（antigen binding cleft)1 1 和和11结构域组成的
11、肽结合区结构域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4CD4+ +T T细胞细胞由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成两端呈开放结构两端呈开放结构容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决定多态性区：决定HLA HLA 类分子多态性的主类分子多态性的主要部位（要部位（11）河南工业大学生物工程学院生物技术系疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原河南工业大学生物工程学院生物技术系疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫
12、学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原（三）MHC分子的功能 参与抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础是锚着残基 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基（anchor residue）。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原参与T细胞限制性识别 MHC分子的其
13、他生物学作用 * 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与对免疫应答的遗传控制 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原五、HLA与医学的关系 (一) HLA与疾病的相关性 * 携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原(二) HLA抗原表达异常与疾病 * 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺失； * 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原(三) HLA与同种器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。 (四) HLA与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。 疫学主要组织相容性抗原疫学主要组织相容性抗原
