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1、LOGO讼朗烬肛伦益肇登疽吾哼饭否笑掷缸票死鞍煮莹闽晨态羊绪枢绚及何栋森肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学肝肝 脏脏 毒毒 理理 学学净剁禹来企胁痘否躲供偶蒸睫梆油啼撩澎耳涪沦介逸遥着教赵权胶婪险缉肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学背景资料背景资料v我国是肝病大国，以河北为例，以往，乙肝的发生率我国是肝病大国，以河北为例，以往，乙肝的发生率达到达到4，而现在仅为，而现在仅为0.3，而脂肪肝、酒精肝、，而脂肪肝、酒精肝、药肝和肝硬化等其他肝脏疾病的发病率同比却攀升了药肝和肝硬化等其他肝脏疾病的发病率同比却攀升了17.8，达到，达到5000万人，已经成为威胁我国人民万人，已经成
2、为威胁我国人民生命健康的又一严重社会问题。生命健康的又一严重社会问题。v有报道表明有报道表明,在持续饮酒在持续饮酒 10-20 年的人群中年的人群中,酒精性酒精性肝纤维化肝纤维化的发病率为的发病率为 20%。有关统计显示，。有关统计显示，60的嗜酒者患有脂肪肝；的嗜酒者患有脂肪肝；30%的酒精性脂肪肝可生成的酒精性脂肪肝可生成肝纤维化；肝纤维化；10以上可转化为肝硬化。以上可转化为肝硬化。盼论倒必沁厕云贮辞坠漱脂吴挥夺芍哟养歇茁瘦膝椒繁机渴隐照帕宜中刘肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov以往脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的以往
3、脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高，患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高，饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。v肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1亿人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约亿人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约5000万人的速度递增。其中我国一年约有万人的速度递增。其中我国一年约有2000万万人新感染上各类肝病
4、，全国一年所花费的防治经费高人新感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达达1千亿元以上。千亿元以上。 誉泊泻浓侈茄风戊询捌尖闻区充挨瓦味榨铰仑量钨轻醒跪俩拉喜贯审奉播肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo概概 述述v肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。v化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。损害。 短期暴露：肝细胞内脂质蓄积短期暴露：肝细胞内脂质蓄积
5、肝细胞坏死肝细胞坏死 肝胆功能障碍肝胆功能障碍 长期暴露：长期暴露： 肝硬化肝硬化 瘤样改变瘤样改变咒赦欧袖坦微害蜘脊神纳竿笺茫薄唆梦未笔散渔呈缠煞扎洲冯仔寞匡坞蒜肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第一节第一节 肝脏作为毒作用靶器官肝脏作为毒作用靶器官肝脏作为毒作用靶器官的原因肝脏作为毒作用靶器官的原因特殊的解剖位置特殊的解剖位置特殊的解剖位置特殊的解剖位置组织结构组织结构组织结构组织结构生理生化特性生理生化特性生理生化特性生理生化特性企烹肩斌融株借滥哺川保酸牡唆表憨财冶筐瞻元弊谐风廷涡寿视佛华舶许肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏
6、毒理学Company LogoCompany Logov肝的基本单位：肝的基本单位：v 肝小叶：肝小叶：v 肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同v 带带 v 带带v 带带毕吴疲二淋娶扶弦墨钩疾唆杭捞河刊隔梆挛晒夏胺盔聚瓶镇憾丘象凉摄王肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo氧浓度较高氧浓度较高富含线粒体富含线粒体谷胱甘肽谷胱甘肽氧浓度较低氧浓度较低细胞色素细胞色素P450含量含量高高肝腺泡肝腺泡带带带带带带处处于中于中间间状状态态固芯御菠命励诽目贞憎纫狱急必泵扫色镑单哇霍炕修世精拣项烩祁般犹转肝脏毒
7、理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov（二）肝脏细胞（二）肝脏细胞v（三）肝脏生理生化功能（三）肝脏生理生化功能v 1. 分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收v 2. 具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、 凝血酶原等蛋白凝血酶原等蛋白v 3. 物质和能量的代谢物质和能量的代谢v 4. 解毒和吞噬防御功能解毒和吞噬防御功能v 5. 造血功能造血功能 嚼沪仑孵被射蒂遁你给搽混呀浇保添雍瘴举雨匀醒氛汽拭覆恭苍毕汞刽遥肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Compan
8、y LogoCompany Logo二、常见的肝毒物二、常见的肝毒物v1.体质依赖性肝毒物体质依赖性肝毒物 主要为药物主要为药物 特点：特点： 特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型v2. 真性肝毒物真性肝毒物v 特点：剂量特点：剂量-反应（效应）关系，能复制动物模型反应（效应）关系，能复制动物模型v 直接肝毒物：直接肝毒物：CCl4、氯仿、氯仿v 间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇倔贴痈状贱幅撰医谤钉辫浪屠籽骑存憾郭霉椅痹蜂铃僻坐倡半钨鹿刚荷氏肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany L
9、ogo人类肝脏蛋白质组学（人类肝脏蛋白质组学（HLPP）DNARNA蛋白质蛋白质基因组基因组转录组转录组蛋白质组蛋白质组遗传信息载体功能执行体生物体所拥有的生物体所拥有的全套染色体上全套染色体上全部基因全部基因一种细胞、组织一种细胞、组织或生物体所对的或生物体所对的全套蛋白质全套蛋白质一种细胞、组织一种细胞、组织或生物体所对的或生物体所对的全套全套mRNA骑洋枢祸焉败族晒闻舌杏祁概硫句泞脐至袜箭辰巾比苹尹礼罕涪孩屎骨奴肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第二节第二节 肝对外源化学物的毒性反应与机制肝对外源化学物的毒性反应与机制1急性肝损害
10、急性肝损害：肝细胞坏死、肝细胞坏死、脂肪变性、脂肪变性、胆汁淤积胆汁淤积2慢性肝损害慢性肝损害：肝纤维化、肝纤维化、肝硬化、肝硬化、癌变癌变根据损伤发生的快慢根据损伤发生的快慢瞒叼秦妹滴舒滁攒牵油锣芬诊醉畸缸箭撑卡积情页脱器缄暇西甸挖早芹巢肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo一、肝细胞死亡一、肝细胞死亡细胞坏死：细胞坏死：细胞肿胀，渗漏，细胞肿胀，渗漏，核崩溃，细胞膜核崩溃，细胞膜破裂，炎症破裂，炎症,仅涉及分散的单仅涉及分散的单个细胞个细胞细胞死亡细胞死亡细胞凋亡细胞凋亡：细胞收缩，核片细胞收缩，核片段化，凋亡小体段化，凋亡小体形成，无
11、炎症形成，无炎症.，坏死影响肝小叶坏死影响肝小叶的大部分区域的大部分区域屡若绚正涡廊制瞬儒嘴鹏烷眨惑闽稍然忧虱猿弘锹丝咏墨抒沈怪绅枕围灭肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo图图5 5 中中毒毒组组海海马马中中期期凋凋亡亡神神经经元元（1000010000）：神神经经元元固固缩缩，细细胞胞核核染染色色质质浓浓聚聚，电电子子密密度度明明显显增增高高，胞胞浆浆细细胞胞器器浓浓聚聚。病病理理改改变程度与治疗组基本相同。变程度与治疗组基本相同。图图7 7中中毒毒组组大大鼠鼠海海马马胀胀亡亡神神经经元元（1000010000）：胞胞体体明明显显肿肿胀
12、胀，线线粒粒体体肿肿胀胀，嵴嵴模模糊糊，胞胞浆明显空泡化。浆明显空泡化。曾嘻绣峦饲帧园恤粗卯禽很羚羞特口瑰宿振萄利俐峨害渔诬谨粱尸摩躁为肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo一、肝细胞死亡一、肝细胞死亡毒性机制：毒性机制：毒物产生自由基毒物产生自由基 肝细胞膜脂质过氧化肝细胞膜脂质过氧化 通透性增加通透性增加 细胞死亡细胞死亡毒物毒物/ /代谢产物与生物大分子共价结合代谢产物与生物大分子共价结合毒物损伤线粒体毒物损伤线粒体 影响细胞呼吸链中酶蛋白的合成，影响细胞呼吸链中酶蛋白的合成，细胞内呼吸停止细胞内呼吸停止 细胞死亡细胞死亡毒物致使细胞
13、骨架损伤毒物致使细胞骨架损伤 细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变 钙稳态失调钙稳态失调 肝细胞死亡肝细胞死亡焉疏喻谚侧滋沏薄哮浦汀臀萝玫本纲裔隐搽鼎犊崩匣扮勾侠要宛滩还邻惕肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo二、脂肪变性二、脂肪变性脂肪肝脂肪肝脂滴脂滴脚乐苑代矾夕报谜蚕斌拎拇兑犹瀑腆圆敏测接搞怯家则屁担似哼哟琅捷控肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo二、脂肪变性二、脂肪变性v毒性机制：毒性机制：v脂肪酸氧化减少脂肪酸氧化减少v甘油三酯合成增加甘油三酯合成增加v运脂蛋白合成减少运脂蛋白合
14、成减少v肝外游离脂肪酸入肝过多肝外游离脂肪酸入肝过多玉嗅幕奶须擎寂槽谍颗瑚早本戊帆脸兼蔑某系浅羽幌汗峡书霜曲榨沙匿恒肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo三、胆汁淤积三、胆汁淤积v表现：表现：v胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻v胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症v血清中胆盐和胆红素含量增加血清中胆盐和胆红素含量增加v胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，产生黄疸产生黄疸v胆红素从尿液排出，尿液黄色或深褐色胆
15、红素从尿液排出，尿液黄色或深褐色v评价胆道排泄功能：磺溴酞钠评价胆道排泄功能：磺溴酞钠花莲右寡亡俞旋锨酣葡遏信揖申对奎酸赞乘标藕丘笔昼邢醚沧扒氦褐犹讲肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo三、胆汁淤积三、胆汁淤积v毒性机制：毒性机制：v损伤肝细胞膜的功能损伤肝细胞膜的功能v胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发生胆汁淤积发生胆汁淤积v化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆汁排泄障碍，胆汁淤积。胆汁排泄障碍，胆汁淤积。碰矮钞检遍瞩积角锦粥柴营市骏诽渊掌辑榴
16、枢多眉涩春笋裹泥催磅林魏茸肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo四、肝窦状隙损害四、肝窦状隙损害v毒性机制：毒性机制：v毒物导致肝窦扩张，窦状隙阻塞，导毒物导致肝窦扩张，窦状隙阻塞，导致肝脏充血致肝脏充血v毒物对窦状隙上皮细胞壁进行性损害，毒物对窦状隙上皮细胞壁进行性损害，导致其屏障功能丧失，肝窦间隙充血，导致其屏障功能丧失，肝窦间隙充血，出现紫癜性肝炎。出现紫癜性肝炎。殷瞩蚀窒辜门抠谜阔玖锅乒狠丛廓怎掺羚荡认渔偷舵磺吏遁蘸均笺桑橙抄肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo五、肝纤维化与肝
17、硬化五、肝纤维化与肝硬化v表现：广泛的纤维组织蓄积表现：广泛的纤维组织蓄积v特点：致命性和不可逆性特点：致命性和不可逆性v毒性机制：毒性机制：v肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化v激活激活ItoIto细胞，胶原合成增多细胞，胶原合成增多v肝星形细胞被活化，导致细胞外基质合成增多，收肝星形细胞被活化，导致细胞外基质合成增多，收缩力增强，纤维化介质分泌。缩力增强，纤维化介质分泌。举枷跺莱鸟孪仿秤俱笛蘸蛛盼辽亲捞哨阎离贯命掸旭矽嫂誓恢釜梢肘稽萨肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学
18、、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo六、肝癌变六、肝癌变v毒性机制毒性机制：v毒物及其代谢产物对生物大分子毒物及其代谢产物对生物大分子（DNA）造成损害）造成损害v与生物大分子共价结合与生物大分子共价结合v活化肝细胞癌基因活化肝细胞癌基因v抑制肝细胞抑癌基因抑制肝细胞抑癌基因漫阎难醋率柄钓邹绦形裕定梨挣言佬敬阮安垃专羽殴咒殴珠董吧虚蛾拼网肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第三节第三节 肝损害所致的生物功能障碍肝损害所致的生物功能障碍v一、物质代谢障碍一、物质代谢障碍v（一）营养物质代谢功能障碍（一）营养物质代谢功
19、能障碍v1.肝糖原贮备量明显减少，肝糖原分解为葡萄糖的功能发肝糖原贮备量明显减少，肝糖原分解为葡萄糖的功能发生障碍，机体血糖降低，机体供能不足。生障碍，机体血糖降低，机体供能不足。v2.脂肪代谢障碍脂肪代谢障碍v3. 清蛋白合成障碍清蛋白合成障碍v4.氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍v（二）化学毒物解毒功能障碍（二）化学毒物解毒功能障碍币区集擞翅蔑悼飘隙街栖降繁胺拜崎近玄盛榔鞘送杀幌福卓冶酒纺同妒氖肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov二、凝血功能障碍二、凝血功能障碍v1. 凝血因子合成减少凝血因子合成减少v2. 清除纤溶酶能力降低，纤溶亢进
20、清除纤溶酶能力降低，纤溶亢进v3. 抗纤溶酶活性减少抗纤溶酶活性减少典冒恼描喧篆镇疲有饼傻员热谢患弓愿谨谁综哦碰返驴秀馆烙削锌譬统醚肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov三、免疫功能障碍三、免疫功能障碍v（一）病原微生物感染（一）病原微生物感染 库普弗细胞吞噬能力下降库普弗细胞吞噬能力下降v（二）肠源性内毒素侵害（二）肠源性内毒素侵害v 肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症恬糕霓剧拿燎恕酌窒伦藏膛寥绰酋粤巍房扮席疚单撑轨桨锤王卢殿邯毗囤肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第四第四节节 化
21、学性肝化学性肝损伤损伤的的检测检测与与评评价价v体内体内试验试验（整体（整体动动物物试验试验）v体外体外试验试验奥纬茂指饮蛙构螺描宵需嚎黄猪捷熔妇阻抱其涎文讽鼻鼠钱祖桓成冤樊缘肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo一、体内试验评价一、体内试验评价第一组第一组第二组第二组第三组第三组第四组第四组活性升高反映活性升高反映胆汁淤积型肝胆汁淤积型肝损伤：损伤：碱性磷酸酶碱性磷酸酶5 5- -核苷酸酶核苷酸酶-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶活性升高反映活性升高反映细胞毒性肝损细胞毒性肝损伤伤: :谷草转氨酶谷草转氨酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶苹果酸脱氢酶苹果酸脱
22、氢酶谷丙转氨酶谷丙转氨酶谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶对肝损伤不敏对肝损伤不敏感，对肝外细感，对肝外细胞损伤敏感：胞损伤敏感：肌酐磷酸激酶肌酐磷酸激酶活性降低反映活性降低反映肝细胞损伤肝细胞损伤：胆碱酯酶胆碱酯酶v（一）血清酶学检测（一）血清酶学检测甫俗拿变幻猎领洛痘机漳瓣究靳帘潘膀骏酣透临拇洲者褂彩椿殿宾赋暴华肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov（二）肝脏排泄功能检测（二）肝脏排泄功能检测v1. 血清磺溴酚钠（血清磺溴酚钠（BSP）排泄试验）排泄试验v2. 靛青绿（靛青绿（ICG）试验）试验漏梳羞康丝怪逻沪方比相锐浓繁拟嚷佳娶驮综霄徘属饰懦
23、愿昼殃蚂垫么烃肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov（三）肝脏化学组成成分改变的检测（三）肝脏化学组成成分改变的检测v1.甘油三酯：甘油三酯：肝脏脂肪变性的常规指标肝脏脂肪变性的常规指标v2.葡萄糖葡萄糖 6磷酸酶磷酸酶（G-6-P）：与内质网完整性有关）：与内质网完整性有关v3.肝胶原（羟脯氨酸）：肝胶原（羟脯氨酸）：肝脏纤维化的指标肝脏纤维化的指标v4.脂质过氧化物脂质过氧化物（丙二醛）：肝脏被氧化损伤的程度（丙二醛）：肝脏被氧化损伤的程度v5. DNA加成物：加成物：舔胡埠捷寄审荡愤棱山下恐祟坯栏蹲吩隧赦篮腋肇代使韧缄魄访箩悍颓恭肝
24、脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov（四）肝脏组织病理学检查（四）肝脏组织病理学检查v1.一般检查一般检查v2.光镜检查：光镜检查：v3.电镜检查：超微结构电镜检查：超微结构玄闹狼陋钮睦禹秀苦条椽芥陶奥矣嘎计奎的侯颤缨戊辗逞忻九揍赎疡阔埂肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo二、肝损伤的体外试验评价二、肝损伤的体外试验评价v1.离体灌流肝试验离体灌流肝试验v2.肝匀浆试验肝匀浆试验v3. 肝薄片孵育试验肝薄片孵育试验v4.源代肝细胞培养试验源代肝细胞培养试验v5.肝细胞（株）试验肝细胞
25、（株）试验携拔溜洽栗旬负主辱豪婉左擂剂牌利腕冠咸懈侦胀起哪绪馆氧稽珐查姆芒肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo肾 脏 毒 理学抿揽傲弹症励孕恐爹内堕搭腔玲浚豌鉴纵莱就熄孙穆策绦勺舔毅呜顽运硒肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学背景背景资资料料v世界肾脏日：每年世界肾脏日：每年3月份的第二个星期四月份的第二个星期四 v据据ISN和和IFKF的估计，慢性肾脏病患者占世界人口的十的估计，慢性肾脏病患者占世界人口的十分一，即超过分一，即超过5亿人。亿人。v据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透析人数不断增加：据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透
26、析人数不断增加：1990年为年为42.6万，万，2000年为年为106.5万，预计万，预计2010年年将达到将达到200余万人余万人 v2006年年2007年在广州市区以及斗门县进行了慢性肾年在广州市区以及斗门县进行了慢性肾病流行病学调查及早期干预研究，初步结果显示：在抽取病流行病学调查及早期干预研究，初步结果显示：在抽取的的6311名名18岁以上普通人群中，肾病发病率高达岁以上普通人群中，肾病发病率高达10.9%，而对于肾病的知晓率则只有，而对于肾病的知晓率则只有9.4%。 庞耸谣撤帘扶你绚滦间析石喇让钢被庸喀活靖较缝悍块否此擞哲矣便铃膀肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Compa
27、ny LogoCompany Logo第一节第一节 概述概述v一、肾脏是毒物的重要靶器官一、肾脏是毒物的重要靶器官v二、引起肾毒性的化学物二、引起肾毒性的化学物 1. 金属和类金属：镉、镍、锂金属和类金属：镉、镍、锂 2. 有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油 3. 农药：五氯苯酚、百草枯农药：五氯苯酚、百草枯 4. 生物毒素：黄曲霉毒素、内毒素、蛇毒生物毒素：黄曲霉毒素、内毒素、蛇毒 5. 药物：庆大霉素、丝裂霉素、头孢药物：庆大霉素、丝裂霉素、头孢 6. 其他毒物：苯酚、乙醛、亚硝胺其他毒物：苯酚、乙醛、亚硝胺烩三拟爹扦穴郴礁搁瞩堪兹郴燥纶瓶界旗通担锯纵遍韧
28、何怒民努贪苑谓命肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov三、肾脏对毒物的易感性（略讲）三、肾脏对毒物的易感性（略讲）精流贿热阀方罪低菊短蔡扇变腾段泡日报楷谍函主驱捍皇哇咨遏芒诱筑衡肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第二节第二节 肾脏结构与功能的生物学基础肾脏结构与功能的生物学基础v一、肾小球的滤过功能一、肾小球的滤过功能v二、肾脏吸收和分泌二、肾脏吸收和分泌滦瘟鸵漠鳃赔毒谰仕驱呈淹干匙饿攻福敢昂玩酌挠硷制拓瓶拖婴屎导柳帚肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company Lo
29、goCompany Logov三、逆流放大系统和尿液浓缩机制三、逆流放大系统和尿液浓缩机制v四、肾脏中外源化学物的生物转化四、肾脏中外源化学物的生物转化钓胺奸蛙郸竞舔盈物访伦锹肩风陷汹驴事巩燎赐价多浴审遮呸勒嫁灾渠研肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第三节第三节 中毒性肾损伤的部位与类型中毒性肾损伤的部位与类型v毒物对肾脏毒作用的选择性毒物对肾脏毒作用的选择性v 抗生素：肾近曲小管抗生素：肾近曲小管v 免疫复合物：肾小球免疫复合物：肾小球v 氟：亨利氏襻和集合管氟：亨利氏襻和集合管v 解热镇痛药：髓质和肾乳头解热镇痛药：髓质和肾乳头讼卯
30、歹磺甜扳战赌冕炎绝间当益凳讥离秧眷获化若貌疵寸戌撑鹃疯傍痹汉肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo一、肾小球损伤一、肾小球损伤v毒性机制毒性机制v1.毒物改变肾小球的带电状态，影响内皮细胞滤膜的大小毒物改变肾小球的带电状态，影响内皮细胞滤膜的大小和数目，导致肾小球率过滤减少。和数目，导致肾小球率过滤减少。v2.毒物直接损伤肾小球上皮细胞和毛细血管膜。毒物直接损伤肾小球上皮细胞和毛细血管膜。v3.毒物可作为半毒物可作为半Ag+小球蛋白小球蛋白 全全Ag 刺激抗刺激抗Ab 产生形成免疫复合物沉积在肾小球产生形成免疫复合物沉积在肾小球披涵铝班魁怀
31、既国参善烧证璃韶忻戌永揭渣澡汰精窗羚摩艺则升胺伺躺遥肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov二、肾近曲小管损伤二、肾近曲小管损伤 损伤原因：损伤原因： 上皮细胞不够紧密，易于渗入上皮细胞不够紧密，易于渗入 物质易在此处转运和蓄积物质易在此处转运和蓄积 酶分布的特殊性（酶分布的特殊性（P450、胱氨酸结合、胱氨酸结合-溶酶）溶酶）v三、亨利氏襻、远曲小管及集合管损伤三、亨利氏襻、远曲小管及集合管损伤鸿掀酚咱块湖稽忿驯傣顺岔垣弊阁蝎入厩友鞋挚搁狼毫潞颓御笑它猫美垦肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany
32、 Logov四、肾脏疾病的分类四、肾脏疾病的分类v（一）免疫介导肾小球疾病（一）免疫介导肾小球疾病 1. 抗抗-GBM-介导的疾病：肾小球基底膜有介导的疾病：肾小球基底膜有IgG沉着沉着 2. 膜状肾小球肾炎疾病：膜状肾小球肾炎疾病： 颗粒状颗粒状IgG沉着沉着v（二）直接肾小球损伤（二）直接肾小球损伤v（三）急性肾小管损伤（三）急性肾小管损伤v（四）急性间质性肾炎：（四）急性间质性肾炎：v（五）慢性间质性肾炎：（五）慢性间质性肾炎：单核细胞渗透、间质纤维化、单核细胞渗透、间质纤维化、小管萎缩小管萎缩队件充豹求氏佛栈审茬墓眩嗣泥谎奔豪罩宜遂辫郑樊席记物经啮嘶讳妨效肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理
33、学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第四节第四节 肾脏的毒性作用机制肾脏的毒性作用机制v一、细胞死亡一、细胞死亡v二、活性中间代谢产物二、活性中间代谢产物 1. 与生物大分子共价结合与生物大分子共价结合 2.产生活性氧族，诱导氧化应激产生活性氧族，诱导氧化应激v三、细胞容积和离子内稳态三、细胞容积和离子内稳态v四、细胞骨架和细胞极性四、细胞骨架和细胞极性v五、钙的内稳态五、钙的内稳态涯跪用辣腹替混言泼框未窄肖易尔揉睁讽憎葫渍嫂狸甚羚碉助架芦豺蔑胺肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第五节第五节 肾损害的检测与评价
34、肾损害的检测与评价一、整体实验一、整体实验（一）肾脏浓缩（一）肾脏浓缩-稀释试验稀释试验（二）尿成分的改变（二）尿成分的改变 1. 尿蛋白尿蛋白 大分子蛋白为主或大量蛋白：肾小球选择性滤过大分子蛋白为主或大量蛋白：肾小球选择性滤过功能障碍或结构不完整功能障碍或结构不完整 小分子为主：近曲小管受损小分子为主：近曲小管受损 2. 尿糖尿糖 血糖不高，尿糖升高：肾小管功能障碍血糖不高，尿糖升高：肾小管功能障碍 胜夏娶赊词野秋踏傈登殃听侵倦移怜婆撩追簧澄陀朝壁竣卵藤莉巾膝神香肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov3. 尿酶尿酶v碱性磷酸酶、碱性磷
35、酸酶、-谷氨酰胺转移酶：刷状缘谷氨酰胺转移酶：刷状缘受损受损v乳酸脱氢酶、谷氨酸脱氢酶：广泛的细胞乳酸脱氢酶、谷氨酸脱氢酶：广泛的细胞损伤损伤之疚汝卫君置谆佬砚代登膏准迢辨哨浙泄彪袜闷蝉兹撑泣闺甘驹遭慕柴慧肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov（三）肾小球率过滤（三）肾小球率过滤v1. 菊糖清除试验菊糖清除试验v2. 内生肌酐清除率内生肌酐清除率v3. 血清肌酐和血尿素氮血清肌酐和血尿素氮v4. 肾对氨基马尿酸清除试验：肾血流量肾对氨基马尿酸清除试验：肾血流量v5. 形态学和酶组织化学检查形态学和酶组织化学检查奏遣苛帛蒜祭舶邮溺礼狰蔓子北
36、路戏挞拍岂袱志小户斜粤捧馒夕痕割俭怂肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo二、离体试验二、离体试验v1. 肾皮质薄片或肾组织片段肾皮质薄片或肾组织片段v2. 离体灌注肾小管技术离体灌注肾小管技术v3. 其他：原代肾细胞培养、肾亚细胞器分离、其他：原代肾细胞培养、肾亚细胞器分离、 肾细胞株肾细胞株渊嗓妊舆怕盂此琐务韩挑详瓜带善泰让炒陵婆埋惊卑侦战蔡戎停获檄窥碍肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logo第六节第六节 几种常见的肾性毒物几种常见的肾性毒物v一、汞一、汞v1.可引起急性肾损伤，近曲小
37、管坏死和肾衰竭可引起急性肾损伤，近曲小管坏死和肾衰竭v2.引起尿酶升高引起尿酶升高v3.引起尿糖、蛋白、氨基酸升高引起尿糖、蛋白、氨基酸升高v4.慢性汞中毒可引起免疫反应性膜性肾小球肾炎慢性汞中毒可引起免疫反应性膜性肾小球肾炎伸足就曼简神尼通啪卓礁楼颧宰灼孜逊路冻绿雪剁贼内翠迁粥吓靳醇启最肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov二、镉二、镉v1.主要靶部位：近曲小管主要靶部位：近曲小管v2. 主要损害：引起尿糖、尿氨基酸、尿钙、尿酶升高，主要损害：引起尿糖、尿氨基酸、尿钙、尿酶升高，慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎v3.毒性机制：毒性机制： 镉
38、诱导金属硫蛋白生成，并与之结合成镉金属硫蛋白镉诱导金属硫蛋白生成，并与之结合成镉金属硫蛋白 易经肾小球滤过易经肾小球滤过 近曲小管重吸收，并降解为游离近曲小管重吸收，并降解为游离镉离子和金属硫蛋白镉离子和金属硫蛋白 游离的镉离子对近曲小管产生损游离的镉离子对近曲小管产生损害害噎昂瓜粤乙母充存萍潞痒漂璃缘嘲御臣与曳扣戏甘对价信秃龄柄邱邪氢衡肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov三、氯仿三、氯仿v1. 靶部位：近曲小管、远曲小管靶部位：近曲小管、远曲小管v2. 主要毒作用表现：蛋白尿、糖尿、血尿素氮升主要毒作用表现：蛋白尿、糖尿、血尿素氮升高
39、高v3.毒性机制：毒性机制：氯仿氯仿三氯甲烷三氯甲烷 光气光气二硫碳酸谷二硫碳酸谷胱甘肽胱甘肽近曲小管近曲小管损伤损伤P450谷胱甘谷胱甘肽肽戎惦牙揖燥沦双遵位酷淋哪壶涪赖豹盅匈姥衔派矩股禾吟谰甲湖查捧瘩逾肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov四、四氟乙烯四、四氟乙烯v1. 靶部位：近曲小管靶部位：近曲小管v2. 主要毒作用表现：蛋白尿、糖尿、尿酶升高主要毒作用表现：蛋白尿、糖尿、尿酶升高v3.毒性机制：其活化代谢产物与细胞大分子共价结合毒性机制：其活化代谢产物与细胞大分子共价结合心杀慌酶闽二壶碉淑迪袖吓诡跑罪距呸向熄段怜衅篮汰赦鼓糖莹歉
40、胀因嘿肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany Logov五、溴化苯五、溴化苯v1. 靶部位：近曲小管靶部位：近曲小管v2. 主要毒作用表现：蛋白尿、糖尿、尿酶升高主要毒作用表现：蛋白尿、糖尿、尿酶升高v3.毒性机制：其活化代谢产物与谷胱甘肽结合，进而损伤毒性机制：其活化代谢产物与谷胱甘肽结合，进而损伤近曲小管近曲小管纠粱茂楼质络究擞箍晶蔑课交搅簧溶慈泡办云貌验鬃焚做叉牡狄整粘鞋斡肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Company LogoCompany LogoLOGO讼朗烬肛伦益肇登疽吾哼饭否笑掷缸票死鞍煮莹闽晨态羊绪枢绚及何栋森肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学Click to edit company slogan .订挽湍坛么萨寨般晓椅蹈萧嗡麦琵辊桓汝缨悔汰揍锗挡衡码祟睁或被灶尚肝脏毒理学、肾脏毒理学肝脏毒理学、肾脏毒理学
