《心率失常进展通用课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心率失常进展通用课件（40页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 心律失常药物治疗进展心律失常药物治疗进展 心律失常药物治疗至今还是一个难题，使不少内科医生望而生畏；1）难以判断药物治疗效果；2）难以评价远期治疗，得/失之比；3）抗心律失常作用与促心律失常作用并存；4）开发的新药（安全、有效）不多；5）到底哪些心律失常需要药物治疗。这就需要心内科长期经验的积累，也需要借鉴别人成功和失败的经验。因此，要完整准确地讲清楚这个题目是困难的。下面仅就当前这个方面的一些动态作一介绍。（一）历史与现状 1、心律失常治疗的现状 （1）缓慢性心律失常人工心脏起搏治疗； （2）快速性心律失常射频消融治疗； （3）致命性VT/V fICD（埋藏式体内除 颤起搏器） （4）薄弱
2、环节药物治疗。2、心律失常药物的现状（1）过去沿用的药物逐步被否定和淘汰（2）新研制的药物还未得到循证医学的认可（3）基础电生理的发展为新药的开发奠定了 良好的基础（4）预计药物治疗会有较快的发展。3、心律失常药物治疗的历史（1）50年代以前，奎尼丁为抗心律失常的主药；（2）5060年代，普鲁卡因酰胺为治疗室性 心律失常的主药；（3）60年代，利多卡因在CCU中广泛应用，心 得安、异搏定、胺碘酮推向临床，心律失 常的药物治疗进入了一个新的时代；（4）70年代合成英卡胺、氟卡胺把I类药物的应 用推至全盛时期；（5）7080年代，利多卡因、心律平、胺碘 酮成为抗心律失常的主药；（6）90年代，CA
3、ST等试验对I类药物的作用有 所否定，药物治疗的注意力转向III类药物； 对III类药的优缺点有所评价，尚无定论。（二）、进展回顾心律失常治疗的历史和现状（1）心电图解决了心律失常的诊断问题；（2）临床电生理研究解决了心律失常的发生机 制，并带来了射频消融治疗的结果；（3）人工心脏起搏，直流电复律和除颤解决了 药物治疗不能解决的问题；（4）药物治疗是当今心律失常治疗中的薄弱环节；（5）应用分子生物学的方法研究心律失常，也许 是今后的方向之一，可能为药物治疗带来新 的希望。 近年来，心律失常药物治疗方面的进展有以下几个方面： 1、基础心脏电生理的进展。 （1）心肌细胞动作电位的离子流组成已清楚
4、0相 INa 1相 Ito IcLca 2相 Ica-L Ikur Ikr Iks Ikur 3相 Ikr Iks 4相 Ik1 Ikach Ikatp（2）不同物种不同组织在通道组成上有区别：）不同物种不同组织在通道组成上有区别：人体心房肌有Ikur，心室肌无Ikur，发展Ikur阻滞剂治疗AF；豚鼠心肌Ikr、Iks均等；人体Ikr占2/3，Iks占1/3，Ikr阻滞剂对人体影响大；兔、猫只有Ikr，Iks缺失；SAV、AVN的INa不发达或缺失，而Ik1也不足；心房肌细胞Ikach，Ikado丰富，受迷走神经影响大；人心房肌Ito，Ikur均有，心室肌只有Ito。 由此可见，要了解药物作
5、用的差别，或探索新的药物必须先搞清基本电生理特征和物种、组织在基本电生理上的差别，才能正确地评价药物。（3）药物作用的靶点和效应）药物作用的靶点和效应钠通道，Ina阻滞，降低自律性，减慢传导；a、开放态，失活态阻滞b、使用依赖阻滞c、病态亲和力增加，IC类应用危险性；d、钠通道阻滞速率，IB、IA、IC。钙通道,Ica-L,Ica-Ta、平坦期电滚b、电机械偶联c、（SAN）起搏细胞，AVN传导细胞动作电流d、抗心房肌细胞电重构，Ica-T，有效防治AF钙通道，钾流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。a、Ik依动力学、电压依赖药物反应不同，有Ikr，Iks，Ikur之别 Ikr
6、Iks激活电压 -50mv -最大半激活电压 -20mv +20mv到0mv出现内向整流 + -线性电压电流关系 - +心率慢 + -心率快 + +b、不同的Ik障碍挤成不同的疾患Iks缺失 LQTs 1Ikr 缺失 LQTs 2c、电重构改变钾流AF中降低瞬间外向钾流，但AF的APD缩短是由1Ito下降，保持复极电压增高，激活Ikr；2Ica-L下降，二者使AF的APD缩短。氯通道，Icla、正常静息态Icl是内向，带进负电荷，实际效果是外向电流，b、动作电位1，2相，Icl是外向，负电荷移出细胞外，实际效果是内向电流，c、Icl被cAMP激活，因此氯流也称Icl、cAMP。靶点特异性a、高
7、度选择性制剂，Ikr阻滞dofetilide，E4031，sematilide，almokalant，d-sotalol；Ib类利多卡因的选择性也很强。b 、选择性不太强的制剂：Amiodarone，Elecainide，propafanone，Azimilide。电重构对靶点特异性的影响a、电重构后改变心肌组织对通道阻滞剂影响b、AF：Ito，Ica-L使APD缩短，减弱了通道阻滞剂延长APD的作用 使III类抗颤药物失效。c 、心房扩张，Ito，Ica-L下降d、心衰心肌，Ito下降e、MI边缘心肌：Ina，Ica下降 2、关于抗心律失常药物的分类 至今抗心律失常药物不过二十余种，历来应用
8、Willims 分类，把抗心律失常药物分为： I类：以钠通道阻抗滞为主，通过减慢传导达到抗心律失 常目的； II类：受体阻滞剂，通过受体阻滞到抗心律失常目的； 类：钾通道阻滞剂，通过延长有效不应期达到抗心律失 常目的； 类：钙通道阻滞剂，心肌细胞有的电活性为钙依赖，抑 制钙内流起抗心律失常作用。 但是，Willims分类具有明显的不足；（1）任一具体的抗心律失常药物，并不像 Willims分类那么简单，一个药物有时作 用于多种通道，多种受体；（2）通道阻滞剂起抗心律失常作用，但通道 和受体的激动剂也起抗心律失常作用；（3）有些新药不能按Willims分类归于任何一 类抗心律失常药；（4）该分类
9、并不能把常用的一些抗心律失常 药都包括在内。 由此产生了“Sicilian Gamkit”新的抗心律失常药物分类： 1）Siciliam分类不再把抗心律失常药物分成几 类，它仅列出了药物作用的位点，如胺碘酮 对钠通道、钙通道、钾通道、受体、受 体都有阻滞作用，不过以钾通道阻滞最强。 2）另外，还指出了药物与通道不同状态结合的亲和力，通道有静息态、激活态和失活态，如奎尼丁与激活状态的钠通道亲和力最强。3）分类中也说明了药物通道或受体结合后的解离常数；如从钠通道阻滞到恢复所需的时间常数，分恢复快的钠通道阻滞剂（小于300ms）如莫雷西嗪，恢复慢的（大于1500ms）如氟卡尼，恢复中等的（20015
10、00ms）如心律平。4）该分类中也包括了通道的激动剂，、M2、P受体的阻滞剂或激动剂，还包括了对离子泵作用的药物。可见Siciliam分类比Willims分类复杂得多，使初学者不易掌握。 有鉴于此，有些学者建议在Willims分类的基础上进行改良，制定一既实用又容易掌握的抗心律失常药物的分类。 实用抗心律失常药物的分类类别作用通道或受体复极时间代表药物IANa+通道阻滞+延长+Quinidine. Procainamide.IB Na+通道阻滞+ 缩短Lidocaine,Phenytoin, Mexilatine,TocainideICNa+通道阻滞+不变Propafenone, Flecai
11、nide,IB/ICNa+通道阻滞+缩短MoricizineII-阻滞 不变心脏选择性 Atenolol, metaprolol, Esmlol非心脏选择性 Nadlol, Propraolol,Sotalol III Ikr阻滞 延长+ Dofetilide(III),Sotalol(II/III), Amiodarone (I/II/III) Ina（2相) 激活 延长+ Ibutilide(III) NE排空+Ikr阻滞 延长+ Bretylium (NE下降/III) IVCa+内流阻滞 不变 Verapamil, Diltiazem, Bepridil.其它钾通道开放剂 缩短 Ade
12、nosineM2受体阻滞 缩短 AtropineNa+/K+泵阻滞 缩短 Digoxin3、理想的抗心律失常的药物1）提高致颤阈值，抑制心速诱发。2）抑制触发因素，如控制室早，减慢窦律。3）对病态组织敏感性增加，如利多卡因对缺 血心肌。4）对多种心率都有效。 5） 合适的药物动力学，吸收快，半衰期长。 6） 口服和静注同样有效。 7） 对心律失常和心律失常标志（QT延长、 QRS宽）同样有效。 8） 对心脏副作用小。 9） 正性频率依赖作用。10） 心脏选择性离子通道阻滞。4、心律失常治疗目标1）纠治传导异常2）纠治复极异常3）阻滞伸展激活通道，该通道在左心衰、血 管心脏重构和心律失常中发挥作
13、用。 心律失常种类 机制 易损点 代表药物1、不相称窦速 正常自律性增高 降低4相除极 阻滞剂某些特性VT Na+阻滞剂2、异位房速异常自律性增高 提高最大舒 M2激动剂 张期电位（过极化） Na+、Ca+ 降低4相除极 阻滞剂3、加速性室性 异常自律性增高 降低4相除极 Ca+、 自主节律 Na+阻滞剂4、尖端扭转性 EAD触发活性 缩短APD 激动剂， VT 抑制EAD 抗迷走药物， Ca+阻滞剂； Mg+；阻滞剂5、抗心律失常药物选择5、洋地黄引起 DAD触发活性 降低Ca+负荷， Ca+阻滞剂； 的心律失常 抑制DAD Na+阻滞剂6、某些自律性 DAD触发活性 降低Ca+负荷 Ca+
14、阻滞剂 介导VT 抑制DAD Na+阻滞剂7、I型AFL Na+依赖折返 房的Na+阻滞剂 长应激间隙 抑制传导和 （IB类除外） 应激性8、环行性心速 （WPS） 同上 同上 同上9、持续单形性 Na+ 依赖折返 抑制传导和应激性 室的Na+阻滞剂 VT 长应激间隙10、II型AFL Na+依赖折返 延长不应期 K+阻滞剂 短应激间隙11、房颤 Na+依赖折返 延长不应期 K+阻滞剂 短应激间隙12、环行性心速 Na+依赖折返 延长不应期 胺碘酮 （WPW） 短应激间隙 Sotalol 13、多形性VT， Na+依赖折返 奎尼丁，普酰胺 持续单形性VT 短应激间隙 延长不应期 双异丙吡胺14
15、、束支折返 Na+依赖折返 延长不应期 奎尼丁，普酰胺， 短应激间隙 双异丙吡胺15、室颤 Na+依赖折返 延长不应期 溴苄胺 短应激间隙16、AVN折返 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 心速 应激性17、环形性心速 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 （WPW） 应激性18、异搏定敏感 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 VT 应激性 6、延长复极控制心律失常药物的前途 1）现在常用药物：胺碘酮、Sotalol 2）Sotalol：CAST试验表明它优于I类药物。 ESVEM实验防治VT/VF猝死优于I类药物。 有效地控制心脏术后AF。 控制心律失常复发优于I类药物。
16、3）胺碘酮：对利多卡因因无效的VT/VF有效； 对EF下降和心功能不全的VT有效、安全、 降低猝死率、优于其它I、III类药物；维 持窦律优于其它抗心律失常药物。4）静注与口服胺碘酮的区别。口服胺碘酮大于3个月，电复律后SAN可能被抑制但临时静注胺碘酮后电复律、SAN不会受抑制。 静脉 口服延长复极时间（房和室） +减慢传导速度（房和室） + +减慢窦律 + +延长AVN传导 + +延长AVN不应期 + +延长心房肌不应期 +延长心室肌不应期 + 非竞争性-，-阻滞剂 + +7、纯III类药物应用前景： 1）纯III类药物：指导阻滞延迟整流性钾流的药 物，尤其阻滞IKr为主的药物； 2）纯II
17、I类药物的特征： (1）选择性延长复极时间和不应期； (2）提高房和室的致颤阈值； (3）降低室的除颤阈值； (4）减少VT率，防止VT恶化成VF； (5）减少电刺激诱发VT/VF的发生率； (6）对室早有弱的抑制作用； (7）无或极少有负性肌力作用； (8）对复极时间表现反转使用依赖； (9）可诱发Tdp。 可见纯III类药物存在Achilles heel问题，如何发展这类药物？ 3）开发I ks阻滞剂： (1) 胺碘酮非纯III类药物； (2) Azimilide阻滞Iks 也阻滞Ikr； (3) Iks阻滞的表现： a.正性频率依赖 b.心速时药效发挥作用大 c.极少产生Tdp, 不产生
18、EAD8、心律失常治疗，主要有三个问题： 1）早搏治疗，消除或缓解症状： (1)房性早搏，一般不需治疗， 仅对哪些可能触AF/AFL 或PSVT者需加以控制，常用 小剂量阻滞剂，强化治疗可 选IA和III类药物，Ic类药物 不主张应用。(2）室性早搏，治疗中最混乱的问题，无章可依，现在的原则： a.无器质性心脏病者，室早不增加危险性，药物治疗的危险/安全比值不支技药物治疗。也有报告，在无器质性心脏病者，即使连发早搏，非持续性VT，室早大于30次/小时，未见危险性增加，仅用阻滞剂已够，以少用或不用IA，IC III类药物为好。b.或急性心肌缺血事件中室早， 按分极属警告性心律失常， 应予积极治疗
19、，以利多卡因为主药； 二类药物如普酰胺；IV类药物在治 疗中无地位。c.急性心肌炎室早可先用美西律+阻滞剂治疗，一般观察两个月；如停药后复发可重复治疗；如二个月无效，可改用莫雷西嗪或索他洛尔，再观察二个月，不论室早消失与否都不主张再继续治疗。d.慢性心脏病室早、陈旧性心梗以长期使用阻滞剂为宜，不再使用其它药物，尤其不能使用IC类药物。确有猝死高危者植入ICD比长期用药安全。扩心病、肥厚性心肌病以不单独使用抗心律失常药物为好。宜选用ACEI，改善心功能，室早也能减少。2）AF/AFL治疗，维持心功能，减少栓塞。（1）阵发性AF 自动转复 胺碘酮。（2）持续性AF，无自动转复可能。胺碘酮、 23W 3W 胺碘酮华法令 电复律 华法令 胺碘酮 （3）永久性AF：无心衰：-阻滞剂 有心衰：地高辛+-阻滞剂 +华法令3）室性心律失常：（1）单形性VT 利多卡因iv 胺碘酮iv 电复律。（2）多形性VT： a. QT延长 消除病因 补K+、Mg+ 提高心率、起搏 b. QT正常 阻滞剂 利多卡因iv 胺碘酮iv（3）VF 溴苄胺iv 胺碘酮iv 电复律
