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1、黄酮类化合物吸收、分布、代谢的研究综述 关键词 ：黄酮类 , 抗病毒 , 心脑血管 , 抗癌 , 抗氧化 , 抗衰老 ,中药复方引言： 黄酮类化合物包括黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醉、异黄酮、二氢异黄酮、查耳酮和花色素等。目前发现的黄酮类化合物已达8000多种，其中已经确认结构的黄酮类化合物有 4000多种。 实验证明黄酮类化合物具有广泛的生理和药理活性：能防治心脑血管系统的疾病和呼吸系统的疾病，具有抗病毒、抗菌、抗癌、抗氧化、抗炎、抗衰老和增强免疫力等药理作用， 对该类化合物在体内的吸收途径、分布情况和代谢过程的研究已成为国内外医药界研究的热门。这些问题的解决将大大有助于揭示黄酮类化合物
2、的作用特点，对于黄酮类新药的开发起到积极的推动作用。鉴于此，我们就目前国内外对于黄酮类化合物的吸收、分布、代谢的研究进展做一综述。 1 黄酮类化合物在体内的吸收黄酮苷和苷元在体内吸收程度差异很大。由于胃内具有特殊的酸性环境和较小的胃黏膜吸收面积，大多数药物吸收较差，只有少数弱酸性药物有较好的吸收，如槲皮素甲er- cetin ，黄酮醇。Creepy 等研究说明，把槲皮素、401皮苷和芦丁黄酮醇同时大鼠灌胃ig 给药 30 min 后，槲皮素有3896消失，说明槲皮素在胃里就被快速的吸收，而芦丁和异槲皮素苷 黄酮醇在大鼠胃被水解成苷元或被吸收。比照实验说明，饮食中的黄酮苷元部分在胃里就可以被吸收
3、，而苷却没有吸收。在黄芪苷查耳酮及其苷元原位灌注结扎胆管的 SD大鼠实验中，实验结果说明黄芪苷及其苷元在胃部有适量的吸收，而在小肠和结肠处很少被吸收。 而黄芪苷元在胃及小肠都有较好的吸收，但结肠处吸收量相对较低，这说明胆汁能分泌黄芪苷并促进其苷元的吸收。小肠是绝大多数药物吸收的场所。由于黄酮苷元具有较大的疏水性，可以通过被动扩散透过生物膜而被吸收。天然黄酮类化合物多以糖苷形式存在，实验说明黄酮苷中的糖部分是决定黄酮苷在人体内吸收程度的一个重要因素。有实验以 9名志愿者摄人含有下述3种主要黄精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页，共
4、7 页酮类物质的食物：槲皮素、槲皮苷和芦丁。实验结果说明，槲皮素在血浆中的最大血药浓度Cmax是槲皮苷的 20多倍，而达峰时间Tmax比槲皮苷快 10倍。但芦丁的生物利用度仅为槲皮苷的 20% ，说明槲皮苷主要的吸收部位在空肠，而芦丁主要在回肠去糖基后吸收。Wen X等研究甲基化与非甲基化多酚类化合物吸收性的不同，采用人结肠腺癌细胞Caco-2作为体外肠吸收的模型，以7- 甲基黄酮、 7，4 - 双甲基黄酮、5， 7- 双甲基黄酮、5，7， 4- 三甲基黄酮作为检测物；以7- 羟基黄酮、 7 ，4- 双羟基黄酮、5，7- 双羟基黄酮、 5，7，4-三羟基黄酮作为对照。比照试验说明： 甲基化黄酮
5、类化合物自顶侧至基底侧的表观渗透系数(Papp 10-6cm s-1是非甲基类化合物表观渗透系数Papp 10-6cm s-1的 5 8倍。非甲基类化合物较低的表观渗透系数与其在Caco- 2 中的广泛代谢密切相关。使用富含花青苷的饲料如，红桔喂养SD大鼠 12 d 2.8 mmol L-1 d-1 ，同时对鼠原位灌流模型来研究花青苷在胃及肠的吸收。约20% 的红桔花青苷在胃吸收，相对于花青素-3- 葡糖苷 cyanidian-3-glucoside, Cy3-glc更多的花青素-3-6-丙二酰 - 葡糖苷cyanidian-3-6-malonyl-glucoside，Cy3- malgle在
6、小肠吸收。结果说明红桔汁中的花青苷在胃部及小肠处被迅速吸收，最后以原型及甲基化代谢产物的形式从尿排出。关于黄酮苷类化合物的吸收机制方面，目前有两种值得人们关注的可能机制。小肠肠壁上皮细胞细胞膜的Na+依赖葡萄糖转运载体sodium-dependent glucose trans- port-er,SGLT1)可能参与黄酮苷类化合物在体内的转运。虽然最近几年该机制受到广泛的关注，但除槲皮素-4- - 葡萄糖苷 quercetin-4-B-glucoside，Q4G)和槲皮素 -3- 葡萄糖苷(quercetin-3-glucoside，Q3G) 外，没有见到其他黄酮苷能被 SGLTI 转运的报道
7、。因此，该机制对于其他黄酮苷类化合物吸收是否起作用有待进一步研究。存在于哺乳动物小肠绒毛边缘的乳糖酶- 根皮苷水解酶 (lactase phlorizin hydro- lase，LPH)参与水解一部分黄酮苷类化合物。Wilkinson等和 Sesink 等分别通过大鼠体外和体内实验研究证实了 LPH 在小肠中能够水解大豆苷daidzin,异黄酮和Q3G,并促进它们的吸收。推测LPH可能对黄酮苷类化合物的吸收起重要的作用。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页，共 7 页以健康的志愿者和回肠造口术患者服用含芦丁的西红柿汁，收集超过2
8、4 h 的血及尿来研究芦丁在人体的吸收及其代谢。在健康志愿者血浆中检测到低浓度的异鼠李素-3- 葡糖苷Cmax 1.5)nmol L-1，黄酮醇 和槲皮素 -3- 葡糖苷 Cmax=12 2nmol L-1，黄酮醇 。4h 后血浆中出现其代谢产物，说明芦丁在大肠被吸收。回肠造口术患者血浆或尿中未检测到代谢产物。使用一段完整的大肠而非回肠造口术者做实验，发现芦丁被分解代谢，尿中出现3,4-二羟基苯丙氨酸、 3- 甲基 -4- 羟基苯丙氨酸和3- 羟基苯丙氨酸， 说明部分芦丁在大肠被吸收。2 黄酮类化合物在体内的分布游离黄酮类化合物一般难溶或不溶于水，故可推测其进入体内分布较快，范围较广。 5，7
9、，4- 三羟基黄酮 apigenin 、麦黄酮 tricin，黄酮是目前发现的有潜力的抗癌新药的有效成分， 蔡宏等研究发现将上述两种化合物以300 mg kg-1喂食 C57BL/6J 鼠5， 6,7 d 后， 3个时间点血浆中黄酮水平没有明显变化，3d 两种化合物浓度分别在0.33 0.45 10-6nmol L-1， (0.080.11) 10-6nmnol L-1左右波动，说明两种黄酮类化合物的分布都在5d 达稳态。同时发现肝与小肠中也有较高的分布，其中麦黄酮在肝和小肠中的浓度分别是5，7，4- 三羟基黄酮的1.33 倍和 2倍。究其原因可能是两者的代谢特点不同以及两者的理化特性不同而造
10、成的，其中apigenin 的油水分配系数loge 2.87 ，tricin的 loge=3.24. 灯盏花素 breviacapin，黄酮醇是从菊科植物短葶飞蓬 Erigerrn breviscapusVant. Hand-Mazz 的干燥全草又名灯盏细辛中提取的黄酮类有效成分。有实验说明把灯盏花素注射进人血液后，发现两者分布速度较快，分布相半衰期很短，家兔为1.3 mincl，家犬也仅为 7 min 。两者的表观分布容积也很接近，约为0.1 L kg-1。小鼠 ig 给药以比较单一淫羊藿苷和复方中淫羊藿苷在体内含量的分布情况。结果发现单一淫羊藿苷在肾上腺的含量较高，提示肾上腺是其可能的最敏
11、器官；而复方中淫羊藿苷在肾上腺的含量更高，说明复方中的其他成分对淫羊藿苷分布到它的靶器官上有促进作用。 Li Y等研究葛根素异黄酮及其磷脂类化合物在大鼠中的药动学及组织分布上的特精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 7 页征。实验中SD大鼠单剂量口服400 mg kg-1的葛根素或其磷脂类化合物，在设定时间采集血清样本。葛根素及其磷脂类化合物灌胃后利用高效液相色谱HPLC 分析收集的组织样品 心、肝、脾、肾、肺和脑尿和粪便。实验结果说明，葛根素及其磷脂类化合物以 400 mg kg-1灌胃后 2种成分的药动学参数是不同的。2种
12、成分血清浓度Tmax 0.261 h ，说明葛根素磷脂类化合物相对于葛根素在血清中更易被吸收。葛根素及其磷脂类化合物灌胃后两者的组织分布特征是相同的并按以下组织顺序递减：肺、肾、肝、心、脾和脑，但分布的数量是不同的。服用葛根素磷脂类化合物后肺、肝、心、脑中葛根素的浓度比单用葛根素更高。 SD大鼠口服富含花青素的饲料后研究天竺葵色素花色素及其代谢物的组织分布时，利用 HPLC 和液相色谱 - 质谱联用 LC-MS 检测天竺葵色素的吸收及血浆浓度。检测结果说明在口服 2h 和18 h 后所获得血浆及尿样品中均检测到 -羟基安息香酸天竺葵色素的一种裂环产物。强饲 2h 后在肾与肝中主要的代谢产物葡糖
13、苷酸化天竺葵色素浓度分别达0.5 nmol g-1 g-1组织。糖苷化的天竺葵色素在脑与肺中均可检测到，同时肺中也检测出葡糖苷酸化天竺葵色素。强饲18 h 后各组织中均未检测到糖苷化的或糖苷酸化天竺葵色素。在研究鼠口服槲皮素后其代谢产物的组织分布的实验中，使用含0.45%槲皮素的饲料喂养6只 F344鼠6周，利用 HPLC 和 LC-MS检测组织、胃内容物、小肠内容物、盲肠内容物、结肠内容物、肝、肾和血浆中的棚皮素及其代谢产物。胃肠道内容物中含有94% 100% 未被代谢的槲皮素。槲皮素在胃肠道组织中有11种不同的硫酸化、葡糖苷酸化、甲基化代谢产物。其中 32%在胃， 88% 在小肠， 3 黄
14、酮类化合物在体内的代谢 3.1 黄酮类化合物在小肠与大肠的代谢 3.1.1 小肠中的水解反应黄酮苷在小肠中的上述两种吸收机制都有水解反应的参与。有研究说明在小肠中黄酮苷的水解主要由肠壁细胞完成，而非肠道内容物。Nemeth 等研究确认了小肠黏膜中只有LPH和广谱 - 葡萄糖苷酶broad-specific- -glucoside enzyme，BSPG 参与黄酮苷类化合物的水解，并发现纯化的LPH能够水解多种黄酮苷，而那精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 7 页些在小肠吸收较差的黄酮苷恰恰不是LPH有效的催化底物进而证明水解
15、反应在黄酮苷小肠吸收中发挥关键作用。在人单剂量口服黄芪苷黄酮醇 后其代谢的相关研究中，黄芪苷单剂量 60 mg口服施用于20名健康志愿者，利用高效液相色谱- 质谱联用 HPLC-MS 检测到尿中有 4种代谢产物，但在血浆中仅检测到1种，利用质谱MS ，核磁共振 NMR 和紫外UV确定其结构为黄芪苷-6-0- - 葡萄糖苷酸且在血浆样品中黄芪苷作为母体药物浓度非常低而其代谢物浓度相对较高Cmax 29.1 ng kg-1，血浆 Tmax 1.62 h，且部分受试者药代学分布图呈双峰，这说明黄芪苷在肠道细菌酶的作用下水解为其苷元。继而在小肠吸收，后又在肠菌及肝细胞相代谢酶催化下重又与葡萄糖苷酸结合
16、。 3.1.2 小肠中的结合反应肠壁上皮细胞中存在葡萄糖醛酸化酶、硫酸化酶和甲基化酶等代谢酶。 黄酮类化合物进入肠壁上皮细胞后，被这些代谢酶催化生成葡萄糖醛酸、硫酸和甲基结合产物， 这些代谢产物一部分随血液进入肝脏做进一步代谢转化，而另一部分被排回肠腔。 Crespy 等通过大鼠小肠灌注槲皮素研究其代谢的情况，在胆管插管排除胆汁中的结合产物的情况下，灌注液中检测有槲皮素结合产物。人体空肠原位灌注槲皮素-3 ，4- -二葡萄糖苷 quc-etin- 3，4- -glucoside ，灌注液中则检测到槲皮素-3- - 葡萄糖醛酸苷 quercetin-3- -glucuronide ，但没有发现其
17、他结合产物和苷元，推测槲皮素-3- -葡萄糖醛酸苷可能易于排回肠道。 3.1.3 大肠中的水解代谢大肠中大量存在的厌氧菌产生 - 鼠李糖苷酶、 - 葡萄糖苷酶、内 - - 葡萄糖苷酶、 - 葡萄糖醛酸苷酶、葡萄糖碳苷酶等多种糖苷酶参与水解黄酮苷类化合物的各种糖苷键，能水解0-糖苷以及C-糖苷。经胆汁排回肠道的结合产物也可以在大肠水解，重新生成苷元吸收入血，形成肝肠循环。Aura 等将槲皮素葡萄糖醛酸结合产物混合物与肠道厌氧菌体外温孵，发现10 min 后完全水解，证明肠道菌丛分泌 - 葡萄糖醛酸苷酶，且具有较高活性。 3.1.4 大肠中的裂环降解肠菌水解生成的黄酮苷元一部分被大肠直接吸收，另外
18、一精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页，共 7 页部分被进一步裂解，产生小分子酚酸类成分，后者吸收入血。 裂环类型大致可分为4种类型：黄酮和黄烷酮类，生成C6-C3型酚酸；黄酮醇类，生成C6-C2型酚酸；黄烷醇类，经苯基 - - 戊酸内酯中间体生成C6-C3型酚酸；异黄酮类，生成乙基酚衍生物。另外， Lin 等提出 A或 B环上含有甲氧基的黄酮类化合物可能较难被肠道菌代谢。他们将12种黄酮苷元汉黄芩素wogonin ，黄酮、香叶木素diosmetin ，黄酮苷元、橙皮素hesperetin, =氢黄酮类、黄芩素 baicalein
19、,黄酮、桑色素morin ，黄酮醇、染料木黄酮 genistein，异黄酮、黄豆苷元 daidzein，异黄酮、槲皮素 quercetin)、4 ，5,7- 三羟黄烷酮naringenin 、木樨草素luteolin,黄酮 、山萘酚 kaempferol ，黄酮醇 、芹菜素 ap-igenin,黄酮分别在兔子、大鼠和人的粪便菌丛悬浮液温孵培养，观察代谢情况，发现汉黄芩素和香叶木素在3种粪便菌丛中均较难降解，而它们的共同特征是A或 B环上含有甲氧基。27% 在盲肠 ,46%在结肠。3.2 黄酮类化合物在肝脏中的代谢肝脏是药物代谢的重要器官，可将进入体内的药物转化为代谢产物而最终排出体外，即具有生
20、物转化作用。 经消化道吸收的黄酮类化合物和其消化道代谢产物都将经门静脉入肝脏进行代谢。 3.2.1 氧化反应黄酮类化合物被认为可能像其他药物一样主要经肝脏细胞色素P450酶 CYPa 代谢。有实验研究了 Aroclor1254多氯联苯中的一种一诱导和未诱导的体外大鼠肝微粒体对16种天然存在的黄酮类化合物的代谢情况，发现 B环是发生代谢反应的主要部位， B环上没有或仅有1 个羟基，被代谢成3 ，4- 二羟基黄酮，而3 ，4- 二羟基黄酮是氧化代谢终产物； 仅 4 位的甲氧基可以被肝微粒体催化去甲基，而3 位的甲氧基则不能；代谢的程度主要取决于B- 环上羟基和甲氧基的数目和位置。Breinholt
21、等对黄酮类化合物在人源肝微粒体中的氧化代谢也进行了研究，其代谢规律与大鼠肝相似。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页，共 7 页 3.2.2 结合反应进入肝脏的原形药物或经过氧化等I 相反应后形成的代谢产物所含有的某些极性功能基团如羟基，在各种催化酶的作用下和一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合产物，以到达去除活性，降低毒性，增加水溶性，易于排除体外等目的。黄酮类化合物在肝脏的结合反应有葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化等。Gradolatto等用离体肝脏灌注法研究芹菜素的代谢，检测有两个单葡萄糖醛酸结合产物、1个单硫酸结合产物、1
22、个单葡萄醛酸单硫酸结合产物、1个双葡萄糖醛酸结合产物，但没有检测到氧化产物木樨草素及其衍生物。 以上事实说明， 黄酮类化合物肝脏代谢的主要途径是结合反应，而不是氧化反应。综上所述，可以得出大部分口服po给药的黄酮类化合物，在胃肠道内即发生代谢、吸收， 进入体内的成分是其代谢产物而不是其原形成分；对于静脉给药， 主要在肝脏里发生生物转化反应。黄酮苷在肠道中容易发生水解反应，而黄酮苷元在肝脏中易发生转化反应。 4 结语在我国中药复方制剂中，很多以黄酮作为主要成分。但目前国内外对黄酮类化合物的吸收分布和代谢研究尚处于初期阶段。因此有必要进一步丰富和提高黄酮化合物的体内分析方法，对于了解中药的作用机制、指导临床合理用药、优选用药方案、指导剂型改革和新药研究设计、 挖掘祖国传统医药宝藏、提高中成药的质量和疗效，推进中成药走向世界具有重要意义。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页，共 7 页
