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1、华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院宿迁市人民医院神经外科宿迁市人民医院神经外科 陆海陆海2017.122017.12 垂体瘤的规范化诊治垂体瘤的规范化诊治 高泌乳素血症诊疗共识高泌乳素血症诊疗共识 中国肢端肥大症诊治规范中国肢端肥大症诊治规范垂垂体体高高约约5-5-6mm6mm（1.21.21.01.00.5cm0.5cm），重重0.40.40.90.9克克（平平均均750mg750mg），位于颅底蝶鞍内位于颅底蝶鞍内上上方方通通过过垂垂体体柄柄与与下下丘丘脑脑相相连连两两侧侧海海绵绵窦窦有有第第III III、IVIV、V V(2 (2、3 3）、）、VIV
2、I颅神经及颈内动脉穿行颅神经及颈内动脉穿行前上方越过鞍隔为视交叉前上方越过鞍隔为视交叉鞍底为蝶窦顶鞍底为蝶窦顶 垂体的解剖关系垂体的解剖关系垂体的解剖关系垂体的解剖关系华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院垂体内分泌功能垂体内分泌功能TSHACTH/MSHPRLGHLH/FSHADH垂体瘤概述垂体瘤概述 垂体瘤垂体瘤: :垂体前叶垂体前叶( (占大多数占大多数) )，后叶后叶( (极少极少) ) 每每100 000100 000人口中有垂体腺瘤患者人口中有垂体腺瘤患者7.5 7.5 例例在尸检中有报告发现率为在尸检中有报告发现率为11%-23%11%-23%正常人
3、群随机正常人群随机MRIMRI检查时垂体腺瘤发现率检查时垂体腺瘤发现率10%(10%(据据报道报道10%-38.5%10%-38.5% ), ),垂体腺瘤的垂体腺瘤的“偶然发现率偶然发现率”会会越来越高越来越高有明显临床症状者占颅内肿瘤的有明显临床症状者占颅内肿瘤的10%-15%10%-15% 垂体瘤的分类垂体瘤的分类大小分类大小分类: : 病理分类：病理分类：垂体瘤细胞内颗粒染色性质分类：垂体瘤细胞内颗粒染色性质分类： 嗜酸性、嗜硷性嗜酸性、嗜硷性 、嫌色性和混合性、嫌色性和混合性功能分类：功能分类：多数按所分泌的激素种类多数按所分泌的激素种类 泌泌乳乳素素瘤瘤（PL)PL)、生生长长激激素
4、素瘤瘤（GHGH）、ACTHACTH瘤瘤、TSHTSH瘤瘤、FSH/LHFSH/LH瘤瘤和和混混合合瘤瘤主要是主要是PRLPRL瘤和瘤和ACTHACTH瘤，继之瘤，继之GHGH瘤瘤临床表现临床表现1、无症状垂体瘤大部分起病隐袭进展缓慢，大小瘤早期都可无症状2、有症状依激素分泌种类、肿瘤大小、对周围结构的影响程度而不同：垂体功能亢进垂体功能亢进垂体功能减低垂体功能减低肿瘤压迫垂体及周围组织症群肿瘤压迫垂体及周围组织症群垂体垂体卒中 华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院泌乳素瘤（高泌乳素血症）泌乳素瘤（高泌乳素血症）v是最常见的垂体瘤（约占垂体瘤45%）v未经选择人
5、群中高催乳素血症发生率为0.4%v单纯闭经者中有15%合并高催乳素血症v闭经伴溢乳患者中高催乳素血症发生率为70%v3%-10%无排卵的PCOS患者伴发高催乳素血症v女性：泌乳、闭经、不育， 男性；泌乳、阳痿、视野改变、头疼、眼外肌无力、垂体前叶功能不全 促肾上腺皮质激素腺瘤促肾上腺皮质激素腺瘤(cushing,s disease )我国垂体瘤临床诊治中的问题我国垂体瘤临床诊治中的问题v就诊率低，就诊不及时就诊率低，就诊不及时v各级医院诊断、治疗、随访监测水平参差不齐各级医院诊断、治疗、随访监测水平参差不齐v治愈标准不统一治愈标准不统一v未形成广泛的多学科干预体系、缺乏诊疗规范未形成广泛的多学
6、科干预体系、缺乏诊疗规范v随访率低随访率低垂体腺瘤的规范化诊断垂体腺瘤的规范化诊断 临床症状、体征临床症状、体征 内分泌激素与功能测定内分泌激素与功能测定 影像学检查影像学检查 病理及免疫组织化学检查病理及免疫组织化学检查高泌乳素血症诊疗共识高泌乳素血症诊疗共识 中国肢端肥大症诊治规范中国肢端肥大症诊治规范内分泌激素测定内分泌激素测定 测定垂体激素与靶腺激素以判定内分泌功能 PRL腺瘤:血清PRL100ug/L GH腺瘤: GH2.5ug/L ACTH腺瘤:血ACTH46ug/L 激素测定应多次反复进行，必要时须作内分泌功能实验激素测定应多次反复进行，必要时须作内分泌功能实验内分泌功能实验 抑
7、制实验: OGTT GH抑制试验；地塞米松抑制试验 刺激实验: 胰岛素兴奋实验、TRH试验和CRH刺激试验 泌乳素瘤诊断泌乳素瘤诊断v血清血清PRLPRL水平大于水平大于200200微克微克L L，基本可诊断，基本可诊断, ,多为大腺瘤多为大腺瘤v血清血清PRLPRL水平大于水平大于100100微克微克L L，多为小腺瘤，多为小腺瘤v血清血清PRLPRL水平水平20-10020-100微克微克L L，诊断困难，需做进一步检查，诊断困难，需做进一步检查（如瘤内出血、囊性变、坏死）须除外甲减、妊娠、药物（如瘤内出血、囊性变、坏死）须除外甲减、妊娠、药物等影响等影响 生长激素瘤诊断生长激素瘤诊断 正
8、常值为正常值为1ug-5ug/L, 1ug-5ug/L, 血浆血浆GHGH可达正常值的可达正常值的l0 l0 100 100倍以上倍以上 ,. ,. OGTT GH OGTT GH抑制试验是肢端肥大症诊断和判断病情活动性的依据；而抑制试验是肢端肥大症诊断和判断病情活动性的依据；而血清血清IGF-1IGF-1水平是肢端肥大症诊断和判断病情活动性的最敏感、最可水平是肢端肥大症诊断和判断病情活动性的最敏感、最可信指标。信指标。生化诊断标准：生化诊断标准： GH GH：OGTTOGTT试验中，试验中，GHGH谷值谷值1ug/L1ug/L IGF-1 IGF-1：高于同年龄，同性别正常人水平的：高于同年
9、龄，同性别正常人水平的2 2个标准差个标准差影像定位诊断影像定位诊断1. 1.首首选选MRI:MRI:对对垂垂体体瘤瘤定定位位十十分分精精确确. . 可可以以显显示示2-2-3mm3mm的微腺瘤的微腺瘤, ,以及垂体周围和下丘脑结构以及垂体周围和下丘脑结构 2. 2.垂体垂体CTCT扫描扫描（CTCT三维重建、鞍区冠扫）三维重建、鞍区冠扫）: :3. 3.蝶鞍线检查蝶鞍线检查: : 一个正常的头颅一个正常的头颅X X光片不能排除垂体瘤光片不能排除垂体瘤垂体瘤影像学垂体瘤影像学垂体瘤影像学垂体瘤影像学治疗的适应症治疗的适应症v观察随访:绝大多数无功能微腺瘤不需要任何治疗v干预治疗: 肿瘤逐渐增大
10、 有明确的内分泌功能紊乱 压迫症状 大腺瘤 垂体瘤的治疗垂体瘤的治疗垂体瘤的治疗原则：垂体瘤的治疗原则： 控制其紊乱的激素水平控制其紊乱的激素水平 保留或恢复垂体功能保留或恢复垂体功能 缩小甚至消除肿瘤缩小甚至消除肿瘤 消除颅内占位效应消除颅内占位效应 治疗方法：治疗方法： 药物、手术和放射治疗药物、手术和放射治疗 治疗方法选择：治疗方法选择：根据肿瘤分泌激素种类和影像学结果根据肿瘤分泌激素种类和影像学结果 个性化、具体化和人性化个性化、具体化和人性化没有哪一种治疗能实现其没有哪一种治疗能实现其“完全根治完全根治”泌乳素瘤首选药物治疗泌乳素瘤首选药物治疗其他垂体瘤以手术为主要治疗手段其他垂体瘤
11、以手术为主要治疗手段 放疗主要用于手术后的辅助治疗放疗主要用于手术后的辅助治疗伽码刀主要适合于术后有肿瘤残留或复发者，对于伽码刀主要适合于术后有肿瘤残留或复发者，对于垂体微腺瘤的伽码刀治疗仍存在争议垂体微腺瘤的伽码刀治疗仍存在争议, ,不主张对青少不主张对青少年和育龄妇女采用伽码刀治疗年和育龄妇女采用伽码刀治疗放疗后终生都有发生垂体功能低下的危险放疗后终生都有发生垂体功能低下的危险, ,前前10 10年的年的发生率大约发生率大约505070%70%垂体瘤的治疗垂体瘤的治疗 药物治疗：首选药物治疗：首选 手术治疗：手术治疗：10%10% 放射治疗：辅助手段，一般不推荐放射治疗：辅助手段，一般不推
12、荐 一、泌乳素瘤的治疗一、泌乳素瘤的治疗（一）药物治疗（一）药物治疗v药物治疗是大多数泌乳素瘤的首选治疗v可缓解大多数催乳素瘤带来的问题v即使大腺瘤，一般也是首选药物治疗v溴隐亭最常用，其次为卡麦角林溴隐亭最常用，其次为卡麦角林v其他：培高利特其他：培高利特(pergolide)(pergolide)、喹高利特、喹高利特(quinagolide)(quinagolide)、 甲麦甲麦角林角林溴隐亭溴隐亭 长效多巴胺激动剂，长效多巴胺激动剂，是治疗泌乳素瘤安全有效的首选治疗药物是治疗泌乳素瘤安全有效的首选治疗药物可使泌乳素腺瘤缩小，恢复月经和排卵受孕，抑制病理性溢乳，可使泌乳素腺瘤缩小，恢复月经
13、和排卵受孕，抑制病理性溢乳，80%-90%80%-90%微腺瘤患者微腺瘤患者PRLPRL可降至正常水平，并可使可降至正常水平，并可使70%70%大腺大腺 瘤患者瘤患者PRLPRL水平降至正常水平降至正常小剂量开始渐次加量，起始剂量为小剂量开始渐次加量，起始剂量为1.25mg1.25mg，常用剂量为，常用剂量为 2.5-2.5-10.0mg/d10.0mg/d，最大剂量可达，最大剂量可达15mg/d15mg/d（6 6片片/ /天），大多数患者天），大多数患者5.0-5.0-7.5mg/d7.5mg/d已显效，达到疗效后，分次减到维持量，通常为已显效，达到疗效后，分次减到维持量，通常为1.25-
14、1.25-2.5mg/d2.5mg/d华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院服用溴隐亭应注意的问题服用溴隐亭应注意的问题v治疗剂量达到PRL水平正常3-6个月后，微腺瘤患者可开始减量，v大腺瘤患者在血清PRL维持正常2年以上，且瘤体缩小超过50%时 也可考虑减量v减量应缓慢分次，2个月一次，每次减量在原每日剂量基础 上减少1.25mgv小剂量溴隐亭维持治疗期间，血清PRL保持正常，腺瘤基本消失 的患者，5年后可试行停药服用溴隐亭应注意的问题服用溴隐亭应注意的问题v突然停药可能导致反跳突然停药可能导致反跳v有研究显示长期PRL正常化后，多巴胺激动剂可以安全撤出。长期
15、使用多巴胺激动剂2-3年，突然停药可使30%-40%微腺瘤患者得到长期缓解大腺瘤患者，突然停药可能有较高的复发几率，必须严密随访v服药期间可能怀孕服药期间可能怀孕, ,孕期一般停药观察孕期一般停药观察, ,注意防止肿瘤急剧性的增注意防止肿瘤急剧性的增大或者出血大或者出血 v停药后如反复流产或死胎者可维持用药度过孕期停药后如反复流产或死胎者可维持用药度过孕期华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院泌乳素瘤合并妊娠的处理泌乳素瘤合并妊娠的处理v所有垂体腺瘤合并妊娠者，在妊娠期需要每所有垂体腺瘤合并妊娠者，在妊娠期需要每2 2个月评估个月评估1 1次次v溴隐亭治疗诱导的妊
16、娠类似于自然妊娠过程，其自发性流溴隐亭治疗诱导的妊娠类似于自然妊娠过程，其自发性流产、胎死宫内、胎儿畸形等发生率无明显升高，对母婴的产、胎死宫内、胎儿畸形等发生率无明显升高，对母婴的危险性都不大危险性都不大v基本处理原则：基本处理原则： 将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内v未治疗的泌乳素微腺瘤患者妊娠后约未治疗的泌乳素微腺瘤患者妊娠后约5%5%发生视交叉压迫发生视交叉压迫 大腺瘤患者妊娠后出现该危险的可能性达大腺瘤患者妊娠后出现该危险的可能性达25%25%以上以上华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院高泌乳素血症合并妊
17、娠的处理高泌乳素血症合并妊娠的处理v微腺瘤合并妊娠者，应在明确妊娠后停用溴隐亭微腺瘤合并妊娠者，应在明确妊娠后停用溴隐亭v停药后定期测定血清停药后定期测定血清PRLPRL和检查视野和检查视野v大腺瘤妇女，需经溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可妊娠大腺瘤妇女，需经溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可妊娠v妊娠期间腺瘤再次增大者，给予溴隐亭仍能抑制其生长，妊娠期间腺瘤再次增大者，给予溴隐亭仍能抑制其生长，但整个孕期须持续用药直至分娩但整个孕期须持续用药直至分娩高催乳素血症诊疗共识高催乳素血症诊疗共识中华妇产科杂志，中华妇产科杂志，2009；44:712-818( (二二) )手术和放疗手术和放疗v手术治疗：约手术治疗：
18、约10%10%患者多巴胺激动剂治疗无效或持续性视野缺损患者多巴胺激动剂治疗无效或持续性视野缺损v其他需要手术治疗的：其他需要手术治疗的：伴有神经系统体征的不稳定的垂体卒中伴有神经系统体征的不稳定的垂体卒中伴有神经系统症状的囊性大腺瘤伴有神经系统症状的囊性大腺瘤对多巴胺激动剂不耐受或抵抗对多巴胺激动剂不耐受或抵抗病人自己选择（尤其是大腺瘤且有生育愿望的女性）病人自己选择（尤其是大腺瘤且有生育愿望的女性）妊娠期伴肿瘤增大症状且对多巴胺激动剂无反应的患者妊娠期伴肿瘤增大症状且对多巴胺激动剂无反应的患者手术方法：首选经蝶窦的垂体腺瘤切除术手术方法：首选经蝶窦的垂体腺瘤切除术v放射治疗仅用于经过药物和手
19、术治疗后，肿瘤仍迅速生长的病例放射治疗仅用于经过药物和手术治疗后，肿瘤仍迅速生长的病例华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院高催乳素血症的治疗流程高催乳素血症的治疗流程高催乳素血症高催乳素血症垂体垂体MRI随访，每年测随访，每年测催乳素水平催乳素水平多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂单纯催乳素单纯催乳素水平增高水平增高测定垂体其它测定垂体其它激素水平激素水平监测症状及监测症状及催乳素水平催乳素水平停药、随访监测停药、随访监测催乳素水平及催乳素水平及症状、每症状、每1-2年年行垂体行垂体MRI垂体手术治疗随访监测垂体手术治疗随访监测催乳素水平及症状、每催乳素水平及症状
20、、每1-2年行年行垂体垂体MRI,必要时放疗必要时放疗无症状、无症状、MRI未见未见异常或微腺瘤异常或微腺瘤大腺瘤大腺瘤有症状有症状催乳素水平催乳素水平轻度升高和轻度升高和（或）其它垂体（或）其它垂体激素水平变化激素水平变化2年内催乳素水平年内催乳素水平正常或无症状，正常或无症状，微腺瘤无增大微腺瘤无增大催乳素水平仍升高催乳素水平仍升高和（或）有症状和（或）有症状高催乳素血症诊疗共识高催乳素血症诊疗共识中华妇产科杂志，中华妇产科杂志，2009；44:712-818高催乳素血症诊疗共识高催乳素血症诊疗共识手术治疗：手术治疗：多数病人首选的治疗方案多数病人首选的治疗方案药物治疗：手术前后的辅助治疗
21、或不适合手术者药物治疗：手术前后的辅助治疗或不适合手术者放射治疗：术后肿瘤持续存在或复发，且对药物治疗放射治疗：术后肿瘤持续存在或复发，且对药物治疗 耐受或抵抗的患者耐受或抵抗的患者 二、二、垂体生长激素瘤的治疗垂体生长激素瘤的治疗肢端肥大症治疗目标肢端肥大症治疗目标v将将GHGH水平控制到随机水平控制到随机GHGH水平水平2.5 ug/L,2.5 ug/L,而在口而在口服葡萄糖负荷后服葡萄糖负荷后GHGH水平水平1 ug/L1 ug/Lv使使IGF-IGF-（类胰岛素一号增长因子（类胰岛素一号增长因子 ）水平下降）水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围至与年龄和性别匹配的正常范围v消除或者缩小
22、肿瘤并防止其复发消除或者缩小肿瘤并防止其复发v消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和代谢方面的紊乱和代谢方面的紊乱v垂体功能的保留以及重建内分泌平衡垂体功能的保留以及重建内分泌平衡垂体瘤的诊治指南垂体瘤的诊治指南 2007年年10月月23日日肢端肥大症的治疗药物肢端肥大症的治疗药物 v生长抑素（生长抑素（SSTSST）类似物）类似物v多巴胺激动剂多巴胺激动剂vGHGH受体拮抗剂受体拮抗剂 根据临床疗效和安全性结果，生长抑素类似物是根据临床疗效和安全性结果，生长抑素类似物是首选药物。首选药物。 奥曲肽长效制剂（善龙）和兰瑞肽，目前是国际奥曲肽长效制剂（
23、善龙）和兰瑞肽，目前是国际和国内推荐的最主要治疗药物和国内推荐的最主要治疗药物华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院垂体垂体GHGH瘤治疗流程瘤治疗流程N Engl J Med 2006; 355(24):2558-73疾病控制疾病控制肢端肥大症的肢端肥大症的临床表现临床表现年龄与性别匹配的年龄与性别匹配的IGF-1水平水平正常正常升高升高OGTT后后GH最低值最低值正常正常不被抑制不被抑制排除活动性肢端肥大症排除活动性肢端肥大症正常、垂体增大或缩小正常、垂体增大或缩小垂体垂体MRI垂体占位垂体占位垂体外肢端肥大症垂体外肢端肥大症分泌分泌GH的垂体瘤的垂体瘤手术手
24、术疾病持续存在疾病持续存在SRL疗效不满意或药物不耐受疗效不满意或药物不耐受加加GH受体拮抗剂受体拮抗剂再次手术或放射治疗再次手术或放射治疗SRL三、垂体三、垂体ACTHACTH瘤的治疗瘤的治疗v手术治疗手术治疗: : 首选首选, , 手术切除垂体手术切除垂体ACTHACTH腺瘤是决定性治疗手段腺瘤是决定性治疗手段v对手术失败者仍需要额外的治疗：对手术失败者仍需要额外的治疗：肾上腺手术肾上腺手术药物治疗：作为手术的辅助治疗、禁忌或拒绝手术者药物治疗：作为手术的辅助治疗、禁忌或拒绝手术者 垂体神经内分泌抑制：垂体神经内分泌抑制：赛庚啶和丙戊酸钠，溴隐亭赛庚啶和丙戊酸钠，溴隐亭 肾上腺抑制药物：肾
25、上腺抑制药物：美替拉酮，酮康唑，氨鲁米特和米托坦美替拉酮，酮康唑，氨鲁米特和米托坦 放射治疗：放射治疗：1 1、再次垂体手术治疗失败、再次垂体手术治疗失败 2 2、侵袭性肿瘤、侵袭性肿瘤 3 3、手术和药物不能控制的皮质醇增多症、手术和药物不能控制的皮质醇增多症垂体垂体ACTHACTH瘤治疗流程瘤治疗流程垂体功能减退的靶腺激素替代治疗垂体功能减退的靶腺激素替代治疗v肾上腺皮质激素:强的松 5mg, 应激状态增加2-5倍剂量v甲状腺素:左甲状腺素片（优甲乐）v性激素: 生理性补充，缺多少，补多少定期复查和随诊定期复查和随诊定期复查的目的:了解治疗效果以便正确评价治疗疗效，及时发现是否有肿瘤残留或
26、复发随诊的内容:主要包括临床症状的观察，垂体激素水平的检测，复查鞍区MRI以及视力视野定期随诊时间:早期随诊一般指术后1-3个月，近期随诊指术后3个月以后，远期随诊指术后1年以上,以后每年复查一次如果无复发迹象，5年后适当延长规范临床诊疗路径规范临床诊疗路径 早期诊断早期诊断全面评估全面评估选选取取最最佳佳治治疗疗方案方案跟跟踪踪随随访访，监监测病情测病情内分泌科为主内分泌科为主内内分分泌泌科科、神神经经外外科科、放放疗疗科科、影影像像科多科、眼科等协作科多科、眼科等协作内内分分泌泌科科、神神经经外外科科、影影像像科、放疗科科、放疗科华中科技大学同济医学院附属协和医院华中科技大学同济医学院附属协和医院
