2019药物性肝损伤基层诊疗指南

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1、【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版）在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质 对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（drug-induced liver injury ，DILI），亦称药物性肝病，是最常见和 最严重的药物不良反应（ADR）之一。临床上可表现为各种急慢性肝病， 轻者停药后自行恢复，重者危及生命。目前明确引起DILI的药物超过1000种，DILI占非病毒性肝病的20%50%暴发性肝衰竭的13%30%， 发达国家患病率为1/10万20/10万1,2。国内尚未有全国性的流行病 学调查3,4。根据我国一项多中

2、心大型回顾性研究报告，我国普通人群 DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家的报告。我国急性DILI 的诊断病例逐年上升，传统中草药和膳食添加以及抗结核药是我国DILI的主要原因5,6。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。（一）定义DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食添加剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料 等所诱发的肝损伤。引起DILI的常见药物：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和 TCM-NM-H

3、P-DS等是引 起DILI的常见药物。对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因7,8。我国报道较多的引起DILI的中药有：何首乌，含毗咯双烷生物碱 的植物土三七等9,10,11，治疗骨质疏松、关节炎、白瘢风、银屑病、 湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂12。导致妊娠期DILI常见的药物有： 甲基多巴、肼苯达嗪、抗菌药物、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病 毒药物等13。（二）分类1. 按病程分类：可分为急性和慢性14。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正 常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI发生6个月后，肝功能仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学

4、和组织学证据。DILI绝大多数为急性。2. 按受损靶细胞分类：可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型及肝血管损伤型。其中前 3 种类型可根据R值划分，日值=血清丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT 正常值上限（ULN ） /碱性磷酸酶（ALP ）实测值/ALP ULN6,15。（1 ）肝细胞损伤型：占DILI的90%。血清生化学特征为ALT3倍ULN 且R值5 ;临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药 12个月恢复正 常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90% ;组织学以肝细胞坏死以及汇管 区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。对乙酰氨基酚和异烟肼为病因 代表性药物。（2 ）胆汁淤积型：血清生化学特征为

5、 ALP2倍ULN且腭直3倍ULN ,ALP2倍ULN且2R 值HiI洲二唁陞曜藉夔尊 日U涔一费*07H裁金南-葺蕾m牌冲-5居tnbl匕日向却&.盅站一兽.:h洲一 DILIlIMaB)(III) si1 . sis,.DILIam 响隅跚 fK-H沃, ( NAFLD ) , IB ，AIH，( pscra 1J-w-KsMn跚(HBV )msl槌书沃跚 (hcv ) mssssm#、m HBVmHCV iM、K买邙燃&淅岩迷座渊熠3书蜀苗。淫 用ffl醐炼国跚 Bssi#、朔卧* HBVmHcvm卅普S性且出现肝损伤，应注意抗逆转录病毒药物所致肝损伤与肝炎病毒复制 再激活所致肝损伤之间

6、的鉴别。2 .与AIH等的鉴别：下列3种情况需特别注意两者鉴别：在 AIH基础上出现DILI ;药物 诱导的AIH ( DIAIH )；自身免疫性肝炎样的DILI ( AL-DILI )21。AL-DILI最多见，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发支持AL-DILI的诊断。肝组织学是鉴别的主要手段，典型AIH的组织病理学特征包括界面性肝炎、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花样改变和淋巴细胞淤积，而 AL-DILI可见汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以及肝细胞胆汁 淤积。对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，停 药后，可予糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程 中如无复

7、发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断 为 AIH。(四) 诊断流程DILI诊断流程见图1。图1药物性肝损伤诊断流程图(五)转诊建议1 .紧急转诊：DILI严重程度为4、5级者需要紧急转诊，特别是需要人工肝、肝移植 的患者应及时转到上级医院救治。2. 普通转诊：DILI严重程度为3级以及DILI严重程度为1、2级经治疗效果不佳的患 者，应尽早转诊，特别是肝损伤进一步加重患者。四、治疗 治疗原则：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类 药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的 风险；根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；急性肝衰竭 /亚 急

8、性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。无证据表明预防性应用抗炎 保肝药物可减少DILI的发生，应在用药的前3个月加强检测，及时发现 肝损伤并给予合理的治疗23,24。（一）停药多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为慢性DILI，极少数患者可能进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物23,24 :血清ALT或AST8 倍ULNALT或AST5倍ULN持续2周；ALT或AST3倍ULN， 且总胆红素（TBil）2倍ULN或国际标准化比值（INR）1.5；ALT 或AST3倍ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕

9、吐、右上腹疼痛或压 痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（5%）。上述原则适用于药物临 床试验受试者，在临床实践中供参考。对于固有型DILI，在原发疾病必须用药而无其他可替代治疗的情况下可 酌情减少剂量。（二）药物治疗轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素；炎症 较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，如甘草酸二铵、甘草酸单铵半胱氨 酸等。其他可选用精氨酸谷氨酸注射液、双环醇等。胆汁淤积型 DILI可 选用熊去氧胆酸（UDCA）。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积 型DILI有效25。目前国内推荐在综合治疗的基础上加用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗早 期急性肝衰竭，但NAC对中、重度DILI的疗效需进一步研究。成人用 法：50150 mgkg-1d-1，总疗程至少3 d。NAC可用于对乙酰氨基 酚引起的固有型DILI的治疗；不建议NAC用于儿童非对乙酰氨基酚所 致药物性急性肝衰竭的治