免疫应答概述和基本过程

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1、免疫应答概述和基本过程（Immune Response）一、概述免疫应答是指机体免疫系统受到抗原刺激后，免疫细胞发生一系列变化，并产生一定免 疫效应的过程。主要包括抗原递呈细胞对抗原的加工、处理和递呈，以及抗原特异性淋巴细 胞识别抗原分子，发生活化、增殖、分化，成为效应细胞或产生效应分子，进而表现出一定 生物学效应的全过程。抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别能力是受遗传基因所控制，并在个 体发育过程中形成的。因此，免疫应答过程实质上是抗原选择性刺激能识别它的特异性淋巴 细胞，从而触发一系列变化和产生免疫效应的过程。广义的免疫应答包括机体非特异性的和特异性的识别，并排除异已成分，以维持自身相 对稳定

2、的全过程。一般而言，免疫应答多指抗原诱导的特异性免疫应答，其重要的特征是识 别自己和异己，特异性和记忆性。多数情况下机体免疫系统对抗原物质表现为正常免疫应答， 即特异性淋巴细胞受抗原刺激后被诱导活化、增殖、分化，产生效应分子（抗体、淋巴因子 等）和效应细胞（细胞毒性T细胞等），表现为排异反应，发挥免疫保护作用，此过程为正免 疫应答。在某些正常情况下，免疫系统也可对自身抗原表现特异性不应答（anergy）,又称为 负免疫应答（不产生效应分子和效应细胞），这种负应答也可称为自身免疫耐受。上述二者均 属于生理性免疫应答（免疫保护）。而由于免疫机能失调所导致的超敏反应、免疫缺陷、免疫 增生以及自身免疫

3、等，则为病理性免疫应答（免疫损伤）。若根据抗原接触机体免疫系统的次 数与时间，免疫应答又可分为初次应答、再次应答和回忆应答。免疫应答是一个相当复杂的 过程，由单核-巨噬细胞系统和淋巴细胞系统协同完成，根据介导效应的主要免疫细胞不同， 可分为B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答。本章主要阐述针对异己抗 原的正免疫应答。二、免疫应答的物质基础和场所单核-巨噬细胞系统和淋巴细胞系统是免疫应答产生的物质基础。免疫细胞在中枢免疫 器官中经历阳性选择和阴性选择，获得MHC限制性识别能力，并清除自身反应性淋巴细胞克 隆或使其处于不应答状态，成熟的淋巴细胞转运至外周免疫器官。外周免疫器官及淋巴组

4、织 是免疫应答产生的场所，其中淋巴结和脾脏是免疫应答的主要场所。外源性抗原进入机体后，一般先通过淋巴循环进入引流区的淋巴结，进入血流的抗原则 滞留于脾脏和全身各淋巴组织，并被淋巴结髓窦和脾脏移行区中的抗原递呈细胞捕获、加工 和处理为免疫原性多肽，后者与MHC分子结合成复合物，共同表达于抗原递呈细胞表面。与 此同时，血循环中成熟的T细胞和B细胞经由淋巴组织中的毛细血管后微静脉或输入淋巴管 进入淋巴器官，其中与进入抗原相对应的特异的淋巴细胞接受抗原递呈细胞上表达的抗原刺 激后开始活化，合成DNA，增殖和分化为效应细胞。随着淋巴细胞的增殖和分化，淋巴细胞发生相应的组织学变化。T细胞在胸腺依赖区内 分

5、化、增殖，少量T细胞也可进入淋巴滤泡，随后B细胞在初级淋巴滤泡内增殖。在抗原刺 激后45天可形成具有生发中的二级淋巴滤泡，并保持相当长的时间。T细胞最后分化成 效应性T细胞（T和T细胞）和记忆性T细胞（Tm细胞），并产生细胞因子；B细胞最后分化成Dc能分泌抗体的浆细胞和记忆性B细胞，并分泌抗体。效应性T细胞以及记忆性T细胞和B 细胞也可渗出淋巴组织，重新进入血液循环。发生免疫应答的淋巴器官，由于正常淋巴细胞 的滞留，特异的细胞增殖，以及因血管扩张所致体液成分增加等因素，引起淋巴器官的迅速 增长，待免疫应答减退后才逐渐恢复到原来的大小。三、免疫应答的基本过程免疫应答是在抗原性异物刺激下，由多种免

6、疫细胞和细胞因子相互作用共同完成的复杂 过程。这是一个连续的不可分割的过程，为了便于理解，一般把免疫应答人为地分为以下三 个阶段，如图1171所示。(一) 感应阶段(induetive stage)称致敏阶段(sensitization stage)，是抗原物质进 入体内，抗原递呈细胞(APC)对其识别、捕获、加工处理和递呈，以及抗原特异性淋巴细胞 (T细胞和B细胞)对抗原的识别阶段。(二) 增生分化阶段(prolifera tive and dif feren tiat ive st age)又称反应阶段 (reaetive stage)，是抗原特异性淋巴细胞识别抗原后活化，进行增殖与分化，

7、以及产生效 应性淋巴细胞和效应分子的过程。T细胞增殖分化为淋巴母细胞，最终成为效应T细胞(或 称致敏T细胞)，并产生多种细胞因子；B细胞增殖分化为浆细胞，合成并分泌抗体。一部 分T、B淋巴细胞在分化过程中成为记忆细胞(Bm和Tm)。在此阶段，有多种细胞间的协作和 多种细胞因子的参加。(三) 效应阶段(effec tive st age)此阶段是由活化的效应细胞(CTL与T或T )和DDTH效应分子(抗体与细胞因子)发挥细胞免疫效应和体液免疫效应的过程。这些效应细胞和效应 分子共同作用清除抗原异物。四、T细胞介导的细胞免疫应答细胞免疫(cellular immunity)又称细胞介导免疫(cel

8、l-mediated immunity, CMI)， 是一个广义的概念，它既包括吞噬细胞原始的吞噬作用和K细胞、NK细胞介导的细胞毒作 用，也包括T细胞介导的特异性免疫。这里主要介绍狭义的细胞免疫，即T细胞介导的特异 性免疫，其特征是出现以单核细胞浸润为主的炎症反应和特异性的细胞毒作用。这种细胞免疫应答通常由胸腺依赖性抗原(TD)引起,是在多种免疫细胞和细胞因子协同 作用下完成的。其中免疫细胞主要包括：抗原递呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞或病毒感 染的组织靶细胞等；具有免疫调节作用的辅助性T细胞(Th, CD4+)；效应T细胞，即引 起炎症反应或迟发型超敏反应的T细胞(T或T ，CD4+)和对靶

9、细胞产生特异性杀伤作用的DDTH细胞毒性T细胞(T或CTL，CD8+)。c(一)抗原的递呈和识别1. 抗原递呈细胞对抗原的摄取、加工、处理和递呈抗原递呈细胞(antigenpresen ting cell， APC)也称辅佐细胞(accessory cell， AC)，是指能摄取和处理抗原并将 处理后的抗原递呈给淋巴细胞而使淋巴细胞活化的一类免疫细胞。按照细胞表面的主要组织 相容性复合体(MHC) I类和II类分子，可把抗原递呈细胞分为两类，一类是带有MHC-II类分 子的细胞，包括单核-巨噬细胞(M)、树突状细胞(DC)、B淋巴细胞、郎罕氏细胞(LC)等， 主要进行外源性抗原的递呈；另一类是

10、带有MHC- I类分子的抗原递呈细胞，包括所有的有 核细胞，如病毒感染细胞、肿瘤细胞、胞内菌感染的细胞等均属于这一类细胞。在这些细胞 中,除B细胞具有识别捕获抗原的表面抗原识别受体，即膜表面免疫球蛋白(Smlg)外，其余 均无抗原识别受体。(1) 对外源性抗原的摄取、加工、处理和递呈：巨噬细胞等对外源性抗原的识别大 多是随机捕获，无特异性识别能力，也可通过细胞膜上的受体如FcR、C3bR捕获抗原并摄入 细胞内，摄取的方式有吞噬、吞饮、吸附和调理等。抗原被摄取后内化(internalized)形成 吞噬体(phagosome)，与溶酶体(lysosome)融合形成吞噬溶酶体(phagolysos

11、ome)，或称内体 (endosome),外源性抗原在酸性环境中被多种水解酶降解形成抗原肽段，同时在内质网中新 合成的MHC-II类分子转运到内体，并与其内具有免疫活性的多肽结合，形成抗原肽MHC-II 类分子复合物，再经高尔基复合体转运并呈现于抗原递呈细胞表面供Th(CD4+)细胞所识别。 B细胞可通过非特异性和特异性两种方式摄取、加工、处理和递呈抗原。非特异性方式不涉 及其表面B细胞抗原受体(BCR),作用方式与其他APC类似，不能使B细胞本身激活；特异 性方式即通过其表面BCR特异性地与抗原表位结合，然后将抗原和受体卷入细胞内进行内 化，抗原载体部分在B细胞内被加工处理后，以与MHC-I

12、I类分子复合物的形式运送到B细 胞表面，外露的载体部分可供Th(CD4+)细胞的TCR所识别，这一方式不仅能激活Th细胞， 同时也能使B细胞本身激活。经APC加工处理后的抗原免疫原性比未加工处理过的抗原提高 了约1000倍。在抗原加工过程中，还会导致细胞中有关基因转录出mRNA，可与抗原偶联合 成免疫核糖核酸(immunogenic RNA，iRNA),也具有较强的免疫原性。巨噬细胞等作为外 源性抗原的抗原递呈细胞，其递呈抗原的分子基础是MHC-II类分子，它是由a链与B链二 条肽链组成的糖蛋白，二条肽链之间以非共价键结合，其分子中由al与B1组成一个称为 凹槽或裂隙(cleft)的肽结合区，

13、约可容纳1020个氨基酸残基的肽段，由APC处理后的抗 原肽段(1315个氨基酸)就是结合在这个区域与MHC-II类分子形成抗原肽-MHC-II类分子复 合物，最后呈递给CD4+ Th细胞。(2) 对内源性抗原的摄取、加工、处理和递呈：这一过程可用病毒感染的宿主细胞 为例说明。病毒侵入易感染宿主细胞(靶细胞)后，以其DNA为模板，通过转录、翻译在胞质 内生成病毒蛋白质抗原;该种内源性抗原被存在于胞质内的蛋白酶体(proteasome)即小分子 聚合多肽体(low-molecular-mass polypeptide, LMP)摄取并降解成肽段；抗原肽转运体 (t ranspor ter of

14、an ti genic pep tides, TAP)将胞内生成的肽段转运到内质网中，经加工修 饰成具有免疫原性的抗原肽；抗原肽与内质网中合成的MHC- I类分子结合，形成抗原肽 -MHC- I类分子复合物后转入高尔基体，再通过分泌小泡运送到细胞表面，供细胞毒性T细 胞(Tc或CTL, CD8+)所识别。所有有核细胞均可作为内源性抗原物质的抗原递呈细胞，因此凡受到病毒或胞内菌感染 的机体细胞以及肿瘤细胞均可递呈抗原，其分子基础是有核细胞表达的MHC- I类分子，它 是由一条重链(a链)和一条轻链(B链，为B2微球蛋白，B2m)组成，这两条链是分离的， 由a链的a1和a2片段组成一个长约2.5n

15、m，宽约1 nm，深约1nm的凹槽，即MHC- I类分 子肽结合区，该区域的大小和形状适合于经处理后的抗原肽段，约可容纳911个氨基酸残 基肽段，内源性抗原经处理后形成约9个氨基酸的抗原肽，结合于MHC- I类分子的肽结合 区，形成抗原肽-MHC- I类分子的复合物，然后递呈给CD8+的T细胞。2. T细胞对抗原的识别在免疫应答的感应阶段,T细胞活化不仅取决于表面TCR-CD3 复合受体分子对抗原递呈细胞表面抗原肽-MHC-II类或I类分子复合物的特异性识别，而且 取决于两种细胞膜表面的其他分子(如协同刺激分子与协同刺激分子受体)之间的相互作用。(1) T细胞抗原受体(T cell recep

16、tor,TCR):免疫应答之所以具有高度的特异性， 是由于淋巴细胞表面的抗原受体能特异性地识别抗原性异物。T细胞表面的抗原识别分子称 为T细胞抗原受体(TCR)。TCR与CD3分子以复合体的形式存在于T细胞的表面，二者均为T 细胞膜上的重要分化抗原，是成熟T细胞的标志。绝大多数成熟T细胞表面的TCR是由a链 与B链组成的异二聚体，称为TCRaB。此外，在CD4-CD8-的未成熟T细胞及少数成熟T 细胞表面的TCR是由Y链和链组成。这里仅简要介绍TCRaB,该受体结构类似于Ig,由 可变区和恒定区组成。TCR的a和B链分别由V-J-C及V-D-J-C基因片段重排后所编码，可 构成不同特异性的TCR分子，由此决定了 T细胞识别抗原的多样性和特异性，从而可对环境 中千变万化的抗原产生特异性应答CD3分子由Y、n、Z等五条肽链组成，其主 要功能是参与TCR-CD3复合体的装配和稳定以及信号传导oTCR与CD3分子以非共价键连接,