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1、一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南(2019版)胎儿肺循环阻力较体循环阻力髙，呈肺动脉髙压(pulmonary art erial hyper tension , PAH )状况。新生儿出生后血液循环从“胎儿型”过渡至正常“成人 型，肺循环压力和阻力下降，但有多种疾病可引起此过程障碍或逆转，致肺血管阻 力持续增髙，伴有体循环血管阻力正常或者下降，肺动脉压超过体循环动脉压，动脉 导管和(或)卵圆孔水平右向左分流持续存在，称为新生儿持续性肺动脉髙压 (persistent pulmonary hypertension of newborn ， PPHN )，又称为持续胎儿循环 (per
2、sistent fetal circulation , PFC )，表现为机体持续缺氧和发纟甘，最终导致 危及生命的循环、呼吸衰竭。PPHN是新生儿重症监护病房(neontal intensive care unit , NICU )的常见重 症。在发达国家，一氧化氮(nitrix oxide， NO)吸入已成为PPHN的常规治疗手段。 NO是无色小分子气体，是生物体内第1个被证实的气体信息分子，具有重要的生理功 能。NO具有舒张血管、降肺动脉压力的作用，其机制主要是通过环磷酸鸟苷( cyclic guanosine monophosphate ， cGMP )途径造成细胞内钙离子浓度降低。
3、NO激活平滑肌 细胞内的鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP含量升髙，后者经蛋白激酶 G引起多种蛋白质磷酸化；进而抑制钙离子通道受体介导的钙离子内流，抑制钙离子从细胞内钙库向 外释放，抑制三磷酸肌醇的产生、阻止三磷酸肌醇触发钙离子从肌质网中向胞浆释放， 激活细胞膜上的钙泵、加速钙离子外排。同时收缩蛋白对钙的敏感性减低，肌细胞膜 上钾通道活性下降，从而引起血管扩张。由于特定原因，NO在我国NICU应用滞后。因此，迫切需要正确使用NO的指南性文件，以保障治疗安全和效益最大化。本指南采用证据推荐分级的评估、制订与评价(grade of recommendations assessment , develo
4、pment and evaluation , GRADE ) 的方法，将证据质量分为 “髙、 中、低和极低” 4个等级。将随机对照试验(randomized con trolled t rials, RCT)、 诊断准确性研究初始作为髙质量证据，降低证据质量的因素为：研究局限性：根据 不同研究设计类型，采用相应的方法学质量评价工具；结果不准确性：样本量小、 结局事件发生少和效应估计值可信区间宽；研究结果不一致性：临床异质性和统计 学异质性；间接证据；发表偏倚。观察性研究(包括队列研究、横断面研究、病 例对照研究、病例系列报告和病例报告)初始作为低质量证据，但若某干预措施疗效 显著，证据显示存在
5、剂量效应关系，存在各种可能导致疗效显著性降低的偏倚时，观 察性研究证据的等级将可能提髙。将推荐强度分为“强推荐、弱推荐”两个等级。当 明确显示干预措施利大于弊或弊大于利时，视为强推荐；当利弊不确定或无论质量髙 低的证据均显示利弊相当时，则视为弱推荐。本指南严格考证截止于2018年12月30日的文献。文献的证据水平和推荐等级 见表1。本指南目标人群为新生儿科医生，旨在帮助新生儿科医生准确掌握NO的临床适应证，规范NO参数设定、撤离的把握以及疗效判断。01应用NO吸入治疗的指征推荐意见1:存在PPHN的低氧性呼吸衰竭新生儿，氧合指数(oxygenationindex , OI) 三16，应考虑NO
6、吸入治疗(强推荐，髙质量)推荐说明：在机械通气恰当的情况下仍出现严重低氧血症，除外气胸及紫绀型先 天性心脏病(congenital heart disease ， CHD )者均应考虑存在 PPHN。特发性PPHN (idiopa thic PPHN )，肺野常清晰，血管影少；继发其他原因所致的 PPHN则表现为 相应的胸部X线特征，如胎粪吸入性肺炎等。PPHN主要通过超声来诊断，直接征象包 括：以彩色多普勒直接观察心房水平卵圆孔的右向左分流；测定三尖瓣反流流速， 以简化柏努利方程计算肺动脉压；根据开放的动脉导管水平分流方向和流速计算肺 动脉压力。间接征象包括：测定右室收缩前期与右室收缩期时间
7、的比值，正常新生 儿为0.35，若0.5则PAH可能性大；测定肺动脉血流加速时间/右室射血时间比值， 比值缩小，提示PAH；测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力 增加及PAH。01可用于评估新生儿低氧性呼吸衰竭的严重程度，与预后密切相关。5项RCT研究发现，严重低氧性呼吸衰竭的新生儿，给予 NO吸入治疗，可有效纠正PPHN，改善氧合， 明显减少体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation , ECMO )的使用。 另一项RCT研究发现，15W0I25的呼吸衰竭新生儿，早期应用N0吸入组，病情进展 到0130和(或)需要ECM0支持甚至死亡
8、的比例明显低于对照组(25%与38%,P=0.002 )。 2017年发表的一个纳入17项RCT研究的系统评价显示，N0改善缺氧性呼吸衰竭足月 儿和晚期早产儿的氧合情况，减少EMC0的使用，而且并不影响远期神经系统发育预后。鉴于ECM0的有创性、髙风险性，综合N0治疗的安全性，推荐在低氧性呼吸衰竭 新生儿01216时，采用N0吸入治疗。02应用N0吸入治疗的适应证推荐意见2：特发性PPHN (强推荐，髙质量)推荐说明：特发性PPHN占所有PPHN的10%，也称为肺血管发育不良，指无肺实 质病变的PPHN，由于肺血管重构，肺血流量因血管重塑异常而减少，进而导致肺血管 收缩。特发性PPHN的发病机
9、制包括内源性N0合成减少和对血管扩张剂的反应性异常。 因为缺乏肺部疾病和肺血管减少导致的胸部X光片特征性表现，特发性PPHN也被称为黑肺PPHN。一项持续5年以上，关于N0吸入治疗特发性PPHN的单中心观察研究提 示，在接受保护性机械通气策略(没有过度通气或碱血症)的基础上，PAH和严重低氧血症持续存在时，N0吸入是一种有效且耐受性良好的治疗方法。一项样本包含部分 特发性PPHN患儿的RCT研究提示，吸入N0仅仅可以改善氧合，并不能减少 ECM0使 用和降低死亡率。另外2项包含特发性PPHN患儿的RCT研究结果提示，N0吸入明显 改善氧合，减少ECM0使用，但不影响存活率。2013年的一项包含
10、特发性PPHN病例最 多的RCT研究提示，早期给予N0吸入，明显改善氧合，减少ECM0使用，降低死亡率。 推荐意见3：继发于胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome， MAS )的PPHN (强推荐，髙质量)推荐说明：MAS是PPHN的主要原因之一。其多见于足月儿或过期产儿，是胎儿在 宫内或产时吸入混有胎粪的羊水而致、以呼吸道的机械性阻塞及化学性炎症为主要病 理特征、以生后出现呼吸窘迫为主要表现的临床综合征。分娩时羊水混有胎粪的发生 率为5%10%,其中5%10%发生MAS。MAS患儿的死亡率约5%。PPHN是MAS较严重 的合并症，也是MAS的主要死亡原因。M
11、AS导致PPHN的主要机制可能是由于慢性宫内 缺氧导致肺小动脉平滑肌增厚，血管阻力增加。其肺血管阻力增髙是可逆的，故 N0 吸入治疗有效。原发疾病均包括 MAS的6项关于N0吸入治疗PPHN的RCT研究显示，N0吸入治疗可有效改善MAS所导致 的PPHN患儿的氧合，明显减少ECM0的使用。唯一的1项专门针对MAS患儿N0吸入 治疗的RCT研究结果提示，NO吸入治疗可以显著改善氧合、缩短机械通气时间和住院 时间。推荐意见4：继发于早产儿呼吸窘迫综合征(respira tory dis tress syndrome， RDS) 的PPHN (弱推荐，髙质量)推荐说明：虽然目前较多研究结果不支持早产
12、儿常规NO吸入，但对于合并PPHN的严重RDS早产儿，仍可考虑使用。由于早产儿存在 RDS时，常并发PAH，动脉导管 重新开放，使低氧血症难以纠正，NO可降低RDS患儿的肺动脉压，改善其通气血流比 值，从而纠正低氧血症，降低死亡率。两项多中心 RCT研究发现，出生体重1 500 g 的早产儿(主要为RDS患儿)使用NO,虽对总体研究人群死亡率及支气管肺发育不良 (bronchopulmonary dysplasia， BPD )发生无显著影响，但可减少出生体重 1 0001 500 g或1 0001 250 g早产儿死亡率及BPD的发生。另有两项单中心RCT研究，纳入 RDS早产儿的平均胎龄分
13、别为(27.5 2.4 )和(27.6 2.6 )周，结果显示，使用NO 可改善远期神经系统预后。推荐意见5：继发于新生儿脓毒症(neonatal sepsis )的PPHN (弱推荐，髙质量) 推荐说明：新生儿脓毒症是指病原体侵入血液循环并在其中生长繁殖，产生毒素 所造成的全身性感染，极易引起多器官功能损伤，尤其是肺脏首当其冲，且常伴PPHN。 脓毒症导致肺表面活性物质灭活和促炎介质的释放，促血管收缩因素的水平增加，如 内皮素和血栓素等，引起通气 -灌注(ventilation/perfusion ratio ， V/Q )失调导 致低氧血症，使肺血管收缩恶化。全身血管阻力(sys temi
14、c vascular resis tance ，SVR)降低，加之由低氧血症引起的肺血管阻力增加，增加动脉导管和卵圆孔的右向 左分流。Schm lzer等对进行NO治疗的新生儿回顾性分析发现：50%脓毒症患儿在 NO治疗24 h后有明显的疗效。一项多中心 RCT研究发现，对原发病为脓毒症的足月 PPHN患儿，使用NO可明显改善氧合，避免ECMO的使用。推荐意见6： CHD术后相关PAH，推荐用较低剂量的NO (强推荐，髙质量)推荐说明：约50%的CHD患儿可出现PAH,而手术关闭分流通道后可发生急性 PAH， 甚至出现PAH危象，使术后管理复杂化，NO是一种有效的治疗选择。CHD术后，由于 体
15、外循环影响，常有肺内源性NO产生减少，此时可用较低剂量的NO维持，可降低肺 血管阻力，利于改善生存和生活质量。Miller等对CHD术后患儿使用NO和安慰剂进行比较，结果显示，NO可有效减少术后PAH危象，缩短机械通气时间；对于出现明确 PAH的CHD术后患儿，使用较低剂量的NO能取得良好的效果；而对于有PAH髙危风险 的CHD术后患儿，术后常规使用低剂量的NO可降低PAH危象风险并缩短术后康复时间，未发现相关毒性作用。推荐意见7：继发于CHD的PAH，术前可使用低剂量NO (弱推荐，极低质量) 推荐说明：对于左向右分流CHD，由于肺动脉长期接受大量血流冲击，可逐步出 现肺动脉及肺静脉内膜增厚
16、、肺血管网纤维化等变化，表现为肺动脉及肺静脉髙压， 当肺小动脉肌层增厚，肺血管阻力增髙，肺动脉压力髙于主动脉压力，出现“艾森曼 格综合征”时，即为手术禁忌证。在肺静脉髙压时，NO可有效降低肺血管阻力，从而 降低跨肺压，但其最终能降低肺动脉压力，取决于肺静脉压升髙的程度。部分合并PAH 的CHD患儿，NO吸入后可出现肺动脉压降低，以此鉴别动力性还是梗阻性PAH，如属于动力性PAH，可以进行心脏手术。需要注意的是，当伴有肺静脉梗阻、二尖瓣狭窄 和左心射血分数减少时，使用 NO可能使肺动脉压力下降，肺静脉回流增加，从而导 致肺淤血性肺水肿，进一步恶化病情。推荐意见 8：继发于先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia ， CDH )的 PAH (弱推荐，中等质量)推荐说明：CDH由于肺发育受限，常伴有肺发育不良，早期的生后立即手术治疗 策略，被稳定生
