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1、成都平安医院药剂科实习生培训记录培训项目：受体学说简要串讲培训资料发放时间：2016年7月21日V实习生签名：V主讲：刘安娜曹鹏V培训内容：药物作用机制：药物的作用机制或原理（mechanism of action； principle of action），指药 物在何处起作用及如何起作用。研究药物的作用机制，对提高疗效、防止不良反应及开发新药 等都有重要意义。药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制。作用干各种药物作用机制的分布示意图一、药物作用的非受体机制（一）非特异性药物作用机制非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：1. 渗透压作用：硫酸镁的导泻作用，甘
2、露醇的脱水作用 2.脂溶作用：全麻药对CNS的 麻醉作用3.影响pH：抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）4.络合作用：络合剂 解除金属、类金属的中毒5.沉淀蛋白：醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌（二）特异性药物作用机制特异性药物的作用与化学结构密切相关。如：1. 干扰或参与代谢过程 影响酶的活性 新斯的明抑制胆碱酯酶;碘解磷定复活胆碱酯酶。2. 影响生物膜的功能 抗心律失常药影响Na+、Ca2+或K+的转运而发挥作用。多粘菌素损伤细菌的胞浆膜，使膜通透性增加而产生抗菌作用。3影响体内活性物质 乙酰水杨酸抑制体内PG的合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4.影响递质释放或激素分泌 麻
3、黄碱既直接激动Ad受体，又促NE能神经末梢释放递质。格列齐特可促进胰岛素分泌而使血糖降低。二、药物作用的受体机制受体：（receptor）:是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递 信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部 分）。受点（receptor-site）:受体上与配体立体特异性结合的部位。配体：（ligand）:内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质；外源性配体：药物D + R = DR f E（D代表药物，R为受体，DR为复合体，E为效应）PS：受体在药理学上是指糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，存在于细胞膜、胞浆或细胞核
4、内。不同的受体有特异的结构和构型。受体在细胞生物学中是一个很宽泛的概念，意指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞 内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信 号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。在细胞通讯中，由信号传导细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细胞的应 答，接收信息的分子称为受体，此时的信号分子被称为配体。在细胞通讯中受体通常是指位于 细胞膜表面或细胞内与信号分子结合的蛋白质。功能：受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化 学信号物质（配体）
5、结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的 生物效应。通常受体具有两个功能：1、识别特异的信号物质-配体，识别的表现在于两者结合。配体，是指这样一些信号物 质，除了与受体结合外本身并无其他功能，它不能参加代谢产生有用产物，也不直接诱导任何 细胞活性，更无酶的特点，它唯一的功能就是通知细胞在环境中存在一种特殊信号或刺激因素。 配体与受体的结合是一种分子识别过程，它靠氢键、离子键与范德华力的作用，随着两种分子 空间结构互补程度增加，相互作用基团之间距离就会缩短，作用力就会大大增加，因此分子空 间结构的互补性是特异结合的主要因素。同一配体可能有两种或两种以上的不同受体，例如乙
6、酰胆碱有烟碱型和毒蕈型两种受体，同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应。如 Ach （乙酰胆碱）可以使骨骼肌兴奋，但对心肌则是抑制的。2、把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应， 最后导致特定的细胞反应。使得胞间信号转换为胞内信号【药物与受体结合作用的特点】1）高度特异性（specificity）受体与配体结合的特异性是 受体的最基本特点，保证了信号传导的正确性。配体和受体的结合是一种分子识别过程，它依 靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合，配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结 合的主要因素。特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外，
7、还可以表现为在同 一细胞或不同类型的细胞中，同一配体可能有两种或两种以上的不同受体；同一配体与不同类 型受体结合会产生不同的细胞反应，例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血管上的a受体使血管平滑 肌收缩，作用于支气管平滑肌上的0受体则使其舒张。2）高度敏感性（sensitivity）这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与；3）受体占领的饱和性（saturality）；4）可逆性（reversibility ）；复合物解离出药物原形；5）变异性（m ultiple-variation）分布、效应、亚型；6）亲和力与内在活性（1）亲和力（affinity，亲合力）是指药物与受体结合的能力。是效 价强度的
8、决定因素。(2)内在活性(intrinsic activity；效应力，efficacy)是药物本身内在固 有的，激动受体产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。【受体类型】多数药物在体内都是和特异性受体相互作用，改变细胞的生理生化功能而产 生效应。已经确定的受体有30多种，根据受体存在的标准，受体可大致分为三类：1、细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体等。2、胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体。3、胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体。另外也可根据受体的蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点将受
9、体分为四类：1、离子通道型受体：如N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道。是一类自身为离子通道的受体， 即配体门通道(ligand-gatedchannel)。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子 为神经递质。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质 膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。如： 乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体 处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与 之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。离子
10、通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道， 如甘氨酸和Y一氨基丁酸的受体。A.乙酰胆碱受体包括两种：毒蕈碱型受体(M受体-G蛋白偶联型受体)，产生副交感神经兴奋效应，即心脏活 动抑制，支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加，瞳孔缩小等。阿托品为毒蕈(xun四声)碱受体阻断剂。 烟碱型受体(N受体-离子通道型受体)，N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N2受体位于骨 骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。六烃季胺主要阻断N1受体功能，筒箭毒碱阻断N2受体功能。筒箭毒碱是竞争性NM受体阻断剂，是南美印第安人用数种植物制成的
11、植物浸润箭毒中提取的生物碱，右旋体具有活性， 该药1942年首次用于临床，是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。该药口服难吸收，静脉注射后4-6min起效，快速运 动肌如眼部肌肉首先松弛，而后出现四肢、颈部、躯干肌肉松弛，继之肋间肌松弛，出现腹式呼吸，如剂量加大，最终可致 膈肌麻痹，病人呼吸停止。肌肉松弛恢复时，其次序与肌松时相反，膈肌最快恢复。临床上可用于麻醉辅助药，如气管插管 和胸腹手术等。本品还具有神经节阻断和释放组胺作用，可引起心率减慢、血压下降、支气管痉挛和唾液分泌增加等。大剂 量引起呼吸肌麻痹时，可进行人工呼吸，并用新斯的明对抗。禁忌证为重症肌无力、支气管哮喘和严重休克。现临床上已
12、较 少使用筒箭毒碱，而阿曲库铵、维库溴铵等非除极化性肌松药在临床实验较多。值得注意的是，除极化肌松药如琥珀胆碱 对非除极化型肌松药筒箭毒碱起拮抗作用，临床上不宜短期内合用。B谷氨酸及其受体：大脑衰退的根源之1：(一)谷氨酸的分布、合成及代谢谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在于中枢神经系统的所有神经元，大脑皮质含量最高。由于谷氨 酸不能通过血脑屏障，故中枢内的谷氨酸来源于脑内能量代谢的三羧酸循环，由谷氨酰胺脱氨生成，或由a -酮戊二酸通过转 氨基作用生成。与突触后膜受体结合发挥作用后，大部分被胶质细胞摄取，在谷氨酰胺合成酶的作用下形成谷氨酰胺，后者 仍可变为谷氨酸，形
13、成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”。(二)谷氨酸受体及其亚型谷氨酸是一种兴奋性神经递质，中度激动其受体可兴奋神经元，改善认知功能；过度激动则破坏神经元，引起痴呆。 谷氨酸受体包括离子型受体(iGluR)和代谢型受体(mGluR)两大类。1.离子型谷氨酸受体根据对不同激动剂的选择性可分为三种亚型：N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate， NMDA)受体、a -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-mcthyl-4-isoxazole propionic acid， AMPA) 受体和红藻氨酸盐(kainate，K
14、A)受体。这三类受体均属配体门控离子通道受体。离子型谷氨酸受体参与兴奋性突触传递，神 经元的可塑性过程和神经毒性过程。其中NMDA受体与兴奋性神经毒性和学习记忆行为密切相关。激动谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体效应：(1) 改善认知 谷氨酸受体能刺激神经生长、突触发生和成熟。海马和大脑皮质的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体 特别多，激动时促进学习和记忆。短期用氯氮平增加前额皮质的谷氨酸和多巴胺水平，改善注意和言语流畅性。在阿尔茨海 默病的晚期阶段，中度激活谷氨酸，能改善认知功能。(2) 引起痴呆按照谷氨酸中毒假说，谷氨酸过度兴奋NMDA受体时，可致神经元死亡，信号与噪音的比值下降，损
15、害认知，NMDA受体拮抗剂苯环乙哌啶和地佐环平(MK801)已用于研究神经变性的预防，但能损害动物的学习能力。盐酸美金刚是一种低至中度NMDA受体拮抗剂，最近发表美金刚治疗中至重度阿尔茨海默病的双盲、安慰剂对照研究， 252例病人随机分配服美金刚或安慰剂，181例病人完成了 28周研究。结果发现，美金刚组比安慰剂组有效，不良反应有激 越、失眠、尿失禁和尿路感染。Tariot等最近报告，美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中至重度阿尔茨海默病有效。(3) 致焦虑 在大鼠中使用非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801，结果发现，MK-801 (0.0250.1 mg/kg)有抗焦虑作用。 反过来，拟NMDA
16、受体可能致焦虑。(4) 致抑郁Berman等在安慰剂对照、双盲试验中给7例重性抑郁发作病人静脉用NMDA受体拮抗剂开他敏0.5 mg/kg 或盐水治疗，结果发现，开他敏组的汉密尔顿抑郁量表分值72小时内就显著改善。Skolnick回顾了几个研究也证明：NMDA 拮抗剂是抗抑郁药。反过来，激动NMDA受体可能致抑郁。(5) 致躁狂谷氨酸为兴奋性氨基酸，高度兴奋引起神经元点燃，可能与躁狂发作相关联。证据是拉莫三嗪阻断钠通 道，从而抑制谷氨酸释放，临床上已证实能治疗躁狂发作。锂短期治疗能抑制谷氨酸回收，长期治疗则增加谷氨酸回收，降 低突触间隙谷氨酸水平，抗躁狂。(6) 致迟发性运动障碍典型抗精神病药阻断D2受体，引起皮质-纹状体谷氨酸通路活性增强，增加谷氨酸释放，其 中氟哌啶醇能增
