《伯胺单甲基化反应小结》由会员分享，可在线阅读，更多相关《伯胺单甲基化反应小结（5页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1. 甲醛为甲基化试剂经典 Eschweiler-clark 甲基化反应伯胺或仲胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化的反应，其中甲酸作为还原剂，是HCOOH/HCHONH氢供体。此法所用试剂廉价易得，实验操作简单1。NH2但此反应生成仲胺后，会继续与 HCOOH/HCHO 作用，继而生成叔胺化合物 使得反应不易控制在单甲基取代阶段。NHCOOH.N采用硼氢化钠作为还原剂R1NH +R2(HCHO)nZn Cl2-2R1+N=CH2R2Zn CI2,NaBH仆rt,CH2CI2R1，N-cH3R2此改进方法使得伯胺转换为 2-甲基叔胺的收率有所提高，但此反应条件依 然无法将反应控制在单甲基取代阶段2。改
2、进 Eschweiler-clark 甲基化反应 硼氢化钠作为还原剂，伯胺和多聚甲醛在甲醇盐存在条件下发生缩合反应 生成单甲基取代产物3,4。NaOCH3,(CH2O)n_ 广二CHCH3OHN232硫酸二甲酯作为甲基化试剂硫酸二甲酯属于比较强的甲基化试剂，使用其作为甲基化试剂，控制产物在 单取代阶段，需加入沸石分子筛（如下表 1）。若不加分子筛催化剂，体系只加 入 Na CO ,则反应生成的单甲基取代产物选择性不高5。23表1.胺与硫酸二甲基的甲基化反应碱转化率（）PhMeNH： PhMe$-34:1KX(0.25g)59：1KX(0.5g)6312：1KX(1.0g)5732：1NaX(0
3、.5g)52：1KY(0.5g)71：1KY(1.0g)5821：1NaY(0.5g)53：1NaCO(0.5g)2366：1DBU ()-a)反应条件：PhNH (),MeSO，溶剂：己烷(3ml)，反应时间：9h2 2 43碳酸二甲酯作为甲基化试剂有文献显示，碳酸二甲酯作为甲基化试剂，加入Y-或者X-型沸石，均能将 反应控制在单甲基化取代阶段：ArNH? + CH3OCOOCH3 - ArNHCH3 + CH3OH + CO21) Y-或者 X-型沸石，120-180C；Ar = Ph, p-ONCH, p-NCCH, o-MeOCCH,2,6-Me CH26 46 426 426 3其中
4、：转化率：93%，N-单甲基化产物选择率:92%-98%4甲醇作为甲基化试剂有文献指出，使用超临界甲醇(Tc=239C, Pc二,and Pc= g/cm3)作为甲基 化试剂，可以将反应控制在单甲基取代阶段7。反应体系中加入甲醇钠、氢氧化 钠等碱，可以提高单甲基取代产物的收率。H-H3CNCH3NHNCHDMADDMA表2.酸/碱()对于动力学参数匕的影响酸/碱k (h-i)N-甲基苯胺选择率(%)甲基苯胺收率(%)HCl土HSO24无催化剂土0LiOH土0NaOH土0KOH土0NaOCH3土0亦有采用阳离子钌络合物作为催化剂8：+ R1OHR1RHN RR= H, CH3;R1=CH , C
5、HCHCH,3 3 2 2其中，1为：CHCHCHCH3222C s Ru sLL=PPh ,3S=CH CN35. 酰胺还原法-yNH2HN、.LiAIH4H THF,ABoc保护的氨基是一类结构特殊的酰胺，其在胺类保护过程中经常被采用9,10。氢化之后，它可以非常方便地在伯胺上引入一个甲基而不需要保护和去保护。在符合要求的条件下，还原反应还可以将分子内其它羰基一并还原，从而简化了反应步骤，提高了反应收率。HO还原体系也可以采用NaBH -TFA。4 HA% ” s：f N6. 亚胺还原法这是一种常用的伯胺单烷基化法。胺可以与醛或酮反应生成Schiff碱，在 加压条件下用作为催化剂进行氢化还
6、原碳氮双键，从而实现氨基上引人一个烷基9。MeMeONH2PhCHO一Ni/H23二 CH?7由于亚胺化学性质比较活泼，也可以直接用廉价易得的NaBH或KBH在甲醇溶剂中还原碳氮双键。厂计 NH2NaOCH3,(CH2O)“NC%OH氰基硼氢化钠(NaBHCN)作为还原剂，用甲酸对伯胺也可进行单甲基化。与3Pd/C催化加氢烷基化相比，该法操作简单、安全。参考文献1 魏路线，王海棠，鲁先国.季铵盐型手性胶束的制备J.武汉化工学 院学报，1998，20(3)：29-30.2 SukantaBhattacharyya.Borohydinereductionsindichloromethane: A
7、convenient, environmentally compatible procedure for the methylation of aminesJ. Synthetic Communications,25(4):2061-2069.3 Ellen W. Baxter, The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Spring House, Pennsylvania. Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducin
8、g Agents. Organic reaction 59.4 Liu, .; Lin, .; Cory, J. G.; Cory, A. H.; Sartorelli, A. C. Synthesis and Biological Activity of 3- and 5-Amino Derivatives of Pyridine-2-carboxaldehyde ThiosemicarbazoneJ. J. Med. Chem. 1996, 39:2586.5 Makoto ONAKA,Koji ISHIKAWA,Yusuke IZUMI. Selective N-monoalkyla -
9、tion of aniline over alkali cation exchanged X and Y zeolitesJ.Chemistry Letters:1783-1786.6 Maurizio Selva,* Pietro Tundo, and Alvise Perosa. Reaction of Primary Aromatic Amines with Alkyl Carbonates over NaY Faujasite: A Convenient and Selective Access to Mono-N-alkyl AnilinesJ. J. Org. Chem. 2001
10、,66:677-680.7 Yoshihiro Takebayashi,Yoshinori Morita,Hideki Sakai,Masahiko Abe,Satoshi Yoda,Takeshi Furuya,Tsutomu Sugeta,Katsuto Otake. Noncatalytic mono-N-methylation of aniline in supercritical methanol:the kinetics and acid/base effectJ. Chem. :3965-3967.8 Sipra Naskar, Manish Bhattacharjee. Sel
11、ective N-monoalkylation of anilines catalyzed by a cationic ruthenium(II) compoundJ. Tet rahedron Lett ers. 2007,48:3367 - 3370.9 张从海，严胜骄，林军伯胺的单烷基化反应研究进展J.化学研究与 应用,2008,20(3):223-232.10 Hayashi T, Sawamura M, Ito，YAsymmetric synthesis catalyzed by chiralferrocenylphosphine transition metal complexes10 gold(i)-cata lyzed asymmetric aldol reaction of isocyanoacetate JTetrahedron，1992， 48(11)：1999-2012.
