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1、小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、 载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。 又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。遗传代谢病就是有代谢功能缺陷的一类遗传病，多为 单基因遗传病，包括代谢大分子类疾病：包括溶酶体贮积症（三十几种病）、线粒体病等等， 代谢小分子类疾病：氨基酸、有机酸、脂肪酸等。遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致， 还有一部分是后天基因突变造成，发病期不仅仅是新生儿，覆盖全年龄阶段。1病因遗传 代谢病致病原因定位在13q14.3,其发病机制迄今未名，现认为其基本代谢缺陷是肝
2、脏不能 正常合成血浆铜蓝蛋白，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋 白基因位于3q2325,其基因突变与本病相关，目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能 障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重 要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等， 都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器 功能损伤。其细胞毒性可能铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生 了过多的氧自由基，破坏细胞的线粒体、溶酶体等。2临床表现神经系统异常、代谢性酸 中毒和酮症、严重呕
3、吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、 眼部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴有神经系统异常，在新生儿期发病者可表现为急性脑 病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。1尿液异常气味、酮体屡次阳性等 提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中的a-酮酸可用2, 4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判 断有无有机酸尿的可能。2低血糖新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发， 也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。当新生儿 低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显;或伴有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱； 或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可
4、能性，应考虑以下情况：（1）内分泌缺乏如 胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等， 内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症；（2）遗传性碳水化合物 代谢缺陷如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖I, 6-二磷 酸酶缺乏；（3）遗传性氨基酸代谢缺陷如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨 酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、发绀、肌张力减低、体温不升、呼吸 不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。3高氨 血症 除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外
5、，新生儿期的高氨血症常常是遗传 代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、 呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常 动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒；而由 于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。3检查1遗传代谢病的种类种 类繁多，涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及 的生化物质，可分为以下几类：（1）大分子类溶酶体贮积症主要包括：戈谢病、法 布里病（Fabry病）、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、GM1神经节
6、苷 脂贮积症、GM2黑蒙性痴呆（Tay-Sachs病）、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原贮积症II 型（pompe）、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、B-甘露糖苷增多症、天冬氨酰氨基葡糖 尿症、MPSI、MPSU、MPS皿A、MPS皿B、MPS皿C、MPS皿D、MPSIVA、MPSIVB、 MPSVI、MPSW、MPSIX、ML口及皿、NCL婴儿型、NCL晚期婴儿型、Farber病、唾液 酸贮积症、Wolman病等等。线粒体病主要包括：母系遗传Leigh综合征，线粒体肌病， 多系统疾病：心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leer遗传性视神经病、线粒体肌病、肌病、糖尿病和耳聋、共济失调舞蹈病、细胞外
7、基质慢性游走性红斑、进行性眼外肌麻痹、铁粒幼细 胞贫血、MERRF-线粒体肌病、肌阵挛（癫痫）、线粒体脑肌病、MERRF、线粒体肌病、 共济失调并发色素性视网膜炎、家族性双侧纹状体坏死、共济失调并发色素性视网膜炎、家 族性双侧纹状体坏死、骨骼肌溶解症、婴儿猝死综合征。（2）小分子类糖代谢缺陷半 乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。 氨基酸代谢缺陷苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿症、异戊酸血症、 同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。脂类代谢缺陷如肾上腺脑白质营 养不良、GML神经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶
8、A脱氢酶缺乏、尼 曼匹克病和戈雪病等。金属代谢病如肝豆状核变性（wilton病）和Menkes病等。2.遗 传代谢病的代谢紊乱本病的代谢紊乱表现为以下几个方面：（1）代谢终末产物缺，正常 人体所需的产物合成不足或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄糖6 一磷酸 酶的糖原累积症，肝糖原分解葡萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。（2）受累 代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积，引起相应的细胞、器官肿大，出现毒性反应和 代谢紊乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。（3）代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍 导致供能不足，如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。3遗传代谢病常见的症状与体征本 病的临床
9、症状多种多样，随年龄不同尚有差异，全身各器官均可受累。大多有神经系统受累 的表现以及消化系统的症状，此外还有代谢紊乱，容貌异常，毛发皮肤色素改变，尿液的特 殊气味等。4诊断有赖于各项实验室检查。根据临床特点和病史，由简到繁，由初筛到精 确，选择相应的实验检查。1尿液的检查（1）尿的色泽与气味有些代谢产物从尿液中大 量排出，可使尿液呈现特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色;而尿黑酸呈蓝一棕色；卟 啉则呈红色。（2）尿液中还原物试验 尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4一羟基 苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步选择检查提供帮助。（3）尿液筛查试验常用的 有三氯化铁试验，二硝基苯肼（DNPH）试
10、验，硝普盐试验，甲苯胺蓝试验。2血液生化 检测如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析等项检查。3.氨基酸分析可 进行血、尿液氨基酸分析，指征是：（1）家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症 状疾病患者；（2）高度怀疑为氨基酸、有机酸代谢缺陷者（有代谢性酸中毒、酮尿症、 高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等）；（3）不明原因的脑病（昏睡、 惊厥、智能障碍等）；（4）疾病饮食治疗监测。4有机酸分析人体内的有机酸来源于碳 水化合物；脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进行有机 酸分析，以尿液最为常用。其指征大致同氨基酸分析：（1）不明原因的代谢异常
11、；（2） 疑诊为有机酸或氨基酸病；（3）疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍；（4）不明原因的肝 大、黄疸等；（5）不明原因的神经肌肉疾病；（6）多系统进行性损害等。5鉴别诊断拒 食、呕吐、腹泻等颇为常见，这些症状常在进食后不久发生；持续黄疸伴生长迟缓者常见于 crigler-Najjar综合征、al-抗胰蛋白酶缺陷、过氧化酶体病、胆汁酸代谢障碍、C型Niemann-Pick病（慢性神经型）、Byler病等；脂肪酸氧化障碍和尿素循环酶缺陷者可呈现 Reye综合症样症状；肝肿大伴有低血糖和惊厥发作者常提示（I或皿型）糖原累积病和高 胰岛素血症等；肝功能衰竭症状（黄疸、出血症状、转氨酶增咼、腹水等）出现时
12、应考虑半 乳糖血症、I型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸链功能障碍等疾病；各种原因所造成的肝细 胞功能衰竭时都可在临床上发生糖尿、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、高酪氨酸血症、高 甲硫氨酸血症等情况，必须注意鉴别。6治疗总的治疗原则是减少代谢缺陷造成的毒性物 质蓄积、补充正常需要物质、酶或进行基因医疗。大多数遗传代谢病以饮食治疗为主，部分 疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。通过对症治疗许多疾患可以得到有效控制，可以正常 生活、学习和工作。黏多糖贮积症概述黏多糖贮积症是由于人体细胞的溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致其活性丧 失，黏多糖不能被降解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病。该病是溶酶体贮积病
13、中 非常重要的一类，可分为i,n,m,N,vi,m,ix型等7种型，其中皿又分为皿a , mB,mc,mD四个亚型，iv型分为iva和ivb亚型，虽然各型致病基因和临床表现 有差异，但由于贮积的底物都是黏多糖而被统称为黏多糖贮积症。除了口型外，黏多糖贮积症都是常染色体隐性遗传病，是由于细胞溶酶体酸性水解酶 先天性缺陷所致。其特征是过多的寡聚糖堆积与排泄。临床表现经典型的患者，以i型为例：1粗糙面容头大，舟型头，前额突出，眉毛浓密，眼睛突出，眼睑肿胀，鼻梁低平，鼻孔上翻。嘴唇大而厚；舌大，易突出口外。牙龈增生，牙齿细小且间距宽。皮肤厚，汗毛多，头发浓密粗糙，发际线低。2角膜混浊随着疾病的进展，角
14、膜混浊逐渐明显严重，可致失明。3关节僵硬累及大关节，如肘关节，肩关节及膝关节，使这些关节的活动度受限；手关节受累， 显示出爪形手的特征。4.身材矮小患者脖子短，脊柱后凸，23岁生长几乎停止。5肝脾增大腹部膨隆，腹腔压力大导致脐疝和腹股沟疝，手术修复后仍易复发。6.智力落后患者在1岁左右可能就表现有智力落后最好的智力水平只有24岁，智力严重障碍。7心脏瓣膜病大部分患者的心脏累及在疾病的后期，表现为瓣膜病，可导致淤血性心衰。&耳鼻喉部病变常有慢性复发性鼻炎，呼吸粗，睡眠打呼噜，慢性阻塞性呼吸暂停，讲话声音粗，重型患者常有慢性听力缺失。口型经典型的患者症状较I型偏轻，该型是以男性发病为主，患者的角膜
15、也不浑浊;皿型患者以智力落后为主要的临床表现；IV型患者腕关节是松弛的，胸廓向前突出， 类似鸡胸；VI型患者智力是正常的，角膜混浊明显；型患者临床表现差异可非常大， 严重的表现为胎儿水肿，轻型的患者可只有身材矮小。检查1尿液黏多糖定量和电泳标本最好用晨尿，可以发现黏多糖量增加，每一型都应有不同类型的黏多糖，如I型 和口型发现硫酸皮肤素和硫酸类肝素条带，皿型患者发现硫酸类肝素条带，V型患者 发现硫酸角质素条带。皿型和V型患者的尿液黏多糖电泳容易出现假阴性的现象。2.X线片正位胸片可发现肋骨似“飘带样”；侧位脊柱片显示胸腰椎椎体发育不良，有“鸟嘴 样”突起；左手正位片显示掌骨近端变尖，各指骨似“子弹头”样。3头颅CT或者MRI可发现高压性交通性脑积水导致的脑室增大。4外周血溶酶体酶活性测定可选取的标本有外周血白细胞，皮肤成纤维细胞和血浆。黏多糖贮积症I型患者该酶 活性明显降低。5溶酶体酶相关基因的突变检测以目前的技术手段，绝大部分患者都应该检出到突变。根据本病特殊的临床表现，结合家族病史、X线检查及有关实验室检查即可确诊。本病迄今为止没有很好的办法，多采取对症治疗，但疗效并不理想，酶替代和基因治 疗法正在研究中。高危家庭需要做产前诊断来预防同一家庭再次出生该病患者。
