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1、2023 年度 WHO 清洁验证指南中文版附录 3 清洁验证世界卫生组织药物制剂标准专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2023：附件 4世卫组织技术报告系列第 937 号1. 原则2. 范围3. 概述4. 清洁验证方案和报告5. 人员6. 设备7. 清洁剂8. 微生物9. 取样10. 分析方法11. 确定可承受标准1原则1.1 药品质量治理标准GMP的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的穿插污染。1.2 药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品包括原料药和赋形剂残留、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料， 如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程
2、中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一局部。1.3 适当的清洗程序对防止污染和穿插污染具有重要作用。清洗方法的验证需供给文件证明，经批准的清洗程序将供给与预期用途相适应的清洁设备。1.4 清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能到达可承受水平，以防止可能的微生物污染和穿插污染。1.5 清洁验证对于非关键性的清洗并不肯定是必需的，例如批次一样的产品或散装过程中一样中间体的不同批次、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤之间的清洗。1.6 清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进展验证。2. 范围
3、2.1 指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特别清洁验证或灭活， 例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。2.2 一般状况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的外表的清洗。3. 概述3.1 要有具体的书面标准操作规程SOP，说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应当经过验证。3.2 制造商应制定清洗策略和肯定的清洗验证程序，包括：与产品的接触外表； 产品转换后的清洗当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时；在批次之间的活动当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产；用于清洁验证的产品组。这种状况常常发生在产品中含有具有类似性质如溶
4、解度或具有不同强度的一样物质的地方。一种可承受的策略是首先制造含量较低的剂型不肯定是最低剂量，然后是含量较高的形式。有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。3.3 至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。4. 清洁验证方案和清洁验证报告4.1 清洁验证应在清洁方案中进展描述，该方案应得到正式批准，例由质量掌握或质量保证部门批准。4.2 在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项：系统拆卸预清洗清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量时间和温度流速、压力和冲洗 设备简单性及设备设计操作员培训系统尺寸4.3 清洁验证方案用包括：验证过程的目
5、标；负责实施和批准验证争论人员；所使用设备的说明，包括设备清单、制造、型号、序列号或其他唯一代码；生产之间的间隔和清洁的开头间隔可能验证挑战斗辩本身的一局部，设备在清洗后的最大期限，以及在清洁和使用前建立文档；微生物生物负载的水平；为每一个产品，每一个制造系统或每一设备所承受的清洁程序已编制在现行 SOP 中，包括任何自动化过程的定义用于日常监测的电导率仪、pH 仪、总有机碳等设备；连续进展清洗的次数；所承受的的取样程序直接取样、冲洗取样、过程监测和取样位置及其使用理由；回收率争论的数据应确定取样技术的回收效率；分析方法特异性和敏感性。包括检测限和定量限；可承受标准包括设定具体限制的理由，包括
6、误差范围和取样率；选择清洗剂的文件和质量部门的批准，这些文件应科学地证明是合理的，例如被除去的材料的溶解度； 设备的设计和施工及外表材料的清洗；清洗剂的安全性；去除的简便性和检测； 产品属性；清剂和洗涤液的最低温度和体积；制造商的建议；再验证需求。4.4 格外相像的产品和工艺的清洗程序不需要单独验证。对“最坏状况”的验证争论可能被认为是可以承受的。这种方法应当有一个合理的验证方案。称为“包括法”处理与所选产品、设备和工艺有关的关键问题。4.5 产品的包装应当考虑产品和设备的类型。4.6 只有当有关产品性质或性质相像，并将使用一样的设备加工时，才应按产品进展分组。然后应当对这些产品使用一样的清洁
7、程序。4.7 中选择有代表性的产品时，所选的代表性产品应当是最难清洗的。4.8 只有当设备是类似的设备，或者一样的设备有不同的尺寸时例如 300L、500L、和 1000L 的储罐，才可以用设备组。另一种方法可能是分别验证最小和最大的 尺寸。清洁验证报告。4.9 应保存相关的清洗记录由操作员签字，由生产部门检查，又质量部门评审 和原始数据原始结果。清洁验证的结果应在清洁验证报告中说明结果和结论。5.人员5.1 对日常清洁人员或操作人员进展培训并进展有效监视。6. 设备6.1 通常，只需要验证与产品接触的设备外表清洗程序。应当考虑设备的“非接触”部件，产品或任何工艺材料可能会迁移到这些部件中。关
8、键区域应当被识别使用独立的清洗方法，特别是在使用半自动或全自动就地清洗系统的大型系统中。6.2 专用设备应用于难以清洗的产品、难以清洗的设备或具有较高安全风险的产品，这些产品使用经过验证的清洗程序不行能到达所需要的清洗承受限度。6.3 抱负状况下，应当有一个清洗设备或系统的过程。这将取决于所生产的产品， 清洁是否发生在同一产品的批次之间如在大型活动中，或者清洁是否发生在不同产品的批次之间。6.4 设备的设计可能会影响清洗过程的效率。因此，在编制清洁验证规程时，应考虑设备的设计，例如 V 型搅拌机、输送泵或灌装管路。7. 清洁剂7.1 洗涤剂应便于清洗过程，并易于拆卸。应尽可能避开使用具有长久残
9、留物的洗涤剂，例如阳离子洗涤剂，它们对玻璃的附着力量特别强，难以去除。7.2 清洁剂的成分应告知生产商，并在清洗过程中演示其去除方法。7.3 清洗后洗涤剂残留的可承受限度应加以规定。在验证清洗程序时，还应考虑洗涤剂损坏的可能性。7.4 洗涤剂应通过质量掌握放行，并在可能状况下，应符合当地食品标准或法规。8. 微生物8.1 应考虑实行措施防止微生物生长去除已发生的污染。8.2 应有书面真菌说明，设备的常规清洗和储存不允许微生物增殖。8.3 清洁前不干净设备的储存期限和条件，以及清洗和设备重复使用之间的时间， 应构成清洗方法验证的一局部。8.4 设备清洗后应存放在枯燥的环境中。清洗后，不应让积水留在设备内。8.5 通过适当的清洁和适当的设备储存来掌握微生物，对于确保后续的灭菌或消毒程序实现必要的无菌保证，以及在无菌处理过程中对热源的掌握格外重要设备灭菌过程可能缺乏以实现显著的失活活除去热源。
