常用选择性环氧合酶

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1、常用选择性环氧合酶_2 抑制剂的临床研究进展摘要: 选择性环氧合酶-2 抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用 ,而且 其不良反应较非选择性NSAIDsi明显减少，被广泛应用于治疗关节 炎的疼痛和其他疼痛的治疗。本文对选择性环氧合酶-2 抑制剂如美洛 昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评 价。关键词：环氧化酶C0X-2抑制剂；临床评价；安全Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal， and the adverse rea

2、ctions were nonselective NSAIDSi significantly reduced， the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper， the selective cyclooxygenase -2 inhibitor， nimesulide， such as meloxicam and celecoxib and parecoxib， clinical application and adverse reac

3、tions were evaluated.Keywords: cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety1 COX-2 的生物学特性1.1 COX 的作用机制在30年前就已经发现COX的作用机制2，但1988年才首次克隆出 COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。人类COX-2基因于1995 年被克隆，长约8.3 kb,位于染色体的1q25.2q25.3,包含10个外 显子，由5/端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区 和3 /端的非编码区组成。人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸

4、, 相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。COX-1是结构型酶，在机体 大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2,可导致 血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而 COX-2 是诱导型酶，在正常生 理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺 激，可使COX-2呈过度表达。1.2 COX-2抑制剂的代表药物20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型（即COX-1 和COX-2）的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在。传统 NSAIDs对COX没有选择性。并且对COX-2抑制较弱，对COX-1 抑制较强。故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保

5、护, 以致临床使用后不良反应发生率较高oCOX-2为NSAIDs的研发开辟 了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了 20世 纪90年代以来的热点。现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性 COX-2 抑制剂(preferential COX-2 inhibitor)。如美洛昔康(meloxieam)、 尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。这类药物对COX-2作 用比COX-1大20倍左右。临床疗效与非选择性抑制剂相当.但是胃 肠道副反应的发生率较低。1998年批准上市的塞来昔布(cdecoxib) 和1999年上市的罗非昔布

6、(rofec- oxib)是特异性COX- 2抑制剂 (specific COX-2 inhibitor).有研究指出。该类药物对COX-2的作用比 COX-1大100800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-15o这一类 也归为第一代COX-2抑制剂。美洛昔康尼美舒利目前，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布 (valdecoxib)、帕瑞昔布(pareeoxi )、依托昔布(etoricoxib)等。临床研 究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明 显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。伐地昔布依托昔布塞来昔布1.3常见药物的合成塞来昔布塞来昔布（Celecoxib ,

7、1）是第一个上市的COX-2选择性抑制 剂，由Searle公司研制开发。该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点， 主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来 昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25 %甲醇钠2-甲醇 作用下进行Claisen缩合得B -2二酮中间体，该中间体不经分离纯化， 直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯 2正辛烷重结晶而得，总收率46 %。邹永重复该路线，改用乙酸乙酯 2石 油醚重结晶，总收率48. 3 %。本实验对各步反应条件进行了考 察，重点改进了酮的Claisen缩合反应条件和产物的分离纯化方法, 合成总收率达54

8、% （重结晶）与59 %（柱层析），合成路线见如下所示。尼美舒利本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼 吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类美洛昔康该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿 性关节炎和骨关节炎。Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。罗非昔布罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药，他在治疗 骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。吡罗昔康卩比罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市

9、的药物，具有显效迅速且 持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。N_Na ClCH2COOCHj,n-ch2cooch33OCH3叫H(CH3)2SONaOHgCH3s 3O Ocooch3u m3h2nnONj2 COX-2与炎症COX 2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节, 其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。PG中的PGI2和 PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织 肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因 子-a (TNF- a )等,可促进COX-2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素 4(I

10、L 4)、白细胞介素-3(IL-3)和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。 COX-2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反 应。3 COX-2 与 ASCOX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞 均可表达COX-2Stemme等发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、 一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。Schonbeck等发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域， 而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。 McGeer等ii尸体解剖发现COX-2在

11、AS斑块中的表达水平比正常动 脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物 实验发现，载脂蛋白(apo)E缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达吻。 Burleighio用LDL受体缺陷型(LDL)小鼠研究，发现喂Western食物 8 w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比， 患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整 个主动脉的AS。因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害 的形成。该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2的胎肝细胞 移植和有野生型COX-2的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻， 因而从遗

12、传学上说明巨噬细胞COX-2表达有促进AS的作用oBeloqui 等测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发 生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶 点。干扰素Y通过蛋白激酶 C(PKC)- a信号途径，增加巨噬细胞 COX-2表达以及PGE2分泌。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR- Y)通过负反馈调节COX-2表达。此外，涉及AS形成过程的促炎症 反应介质，包括TNF-a,IL-1，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、自由 基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱 导COX-2表达。COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进

13、AS：如 增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性 细胞因子,活化白细胞和血小板12，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化 MMPs 等13。AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多 重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核 巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后 成为泡沫细胞。此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一 步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重14。炎症标志物如白细胞、 IL 6等细胞因子、C反应蛋白(CRP )或超敏感C反应蛋白(hs CRP) 升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与

14、不断 重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。Altmann认为 炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。因此对那些具有 发生急性冠脉事件高度危险的患者，应考虑在其他药物基础上，早期 给予抗炎治疗。抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞 浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。4 C0X-2与MMPs及AS斑块稳定性COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。Cipollone等16证明 在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP 诱导的斑块破裂有关。Soumian等14研究发现MMP-9在粥样斑块表 达增加，且MMP-9在闭塞

15、性病变水平最高。MMP-2和MMP-9均能 降解纤维帽促进AS斑块的破裂，MMP的生物合成由通过 COX-2/PGES(PGE synthase)的活性产物PGE-2介导。易损斑块中 COX-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。这可能 是COX-2影响和(或)调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部 COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。动脉粥样 硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。 目前认为AS是一种炎症性疾病。其病理变化具有炎症的基本特征, 各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS病变的发生、发 展及斑块破裂引发急性冠脉

16、事件中起了重要作用。环氧合酶(COX)-2是炎症介质前列腺素合成的限速酶，具有促进炎症 反应的作用，且在AS病变处广泛表达。所以，COX-2有望成为抗AS 治疗的新靶点。COX-2能够促进炎症细胞合成与释放基质金属蛋白 酶(MMPs)，MMP能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解 ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构，促进斑块破裂和血栓形成。因此深 入研究COX-2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具 有重要意义。本文另探讨了选择性COX-2抑制剂潜在的抗AS作用 及其安全性。5 C0X-2抑制剂的安全发展进程5.1 COX-2的发展过程目前至少可以认为，COX-2在AS发生、发展过程中，通过激活炎症 细胞因子，增加血管