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1、西他沙星的设计与开发湖大，聿，化学工程与技术1. 西他沙星的概述西他沙星(sitafloxacin，代号DU-6859a)为四代氟喹诺酮类，系由第一制药三 共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。2008年1月在日 本首次上市，注册的英文商品名为Gracevit，剂型为片剂和10%细粒剂。化学名为7-(S)-7-ami no-5-azaspiro2.4hepta n-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-(1R,2S)-2-fluorocyc lopropyl)-4-oxo-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylic aci
2、d.中文名 7- ( 7S ) -7-氨基 -5-氮杂螺2,4庚-5-基-8-氯-6-氟-1- ( 1R,2S) -cis-2-氟环丙基-1,4-二氢-4- 氧代-3-喹啉羧酸，分子量为436.84。结构式见图1 oSitafloxaci n图1西他沙星结构式西他沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体炎、 中耳炎及牙周炎等急慢性感染2。抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便， 与其他抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产，尤其对一 些耐药菌有很好的抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生和耐药菌患者提供了 新的选择。其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行川期临
3、床试验，用于治疗细菌感染，在美国和欧洲进行U期临床试验。片剂在美国进行川期临床试验， 在欧洲进行II期临床试验，但截至目前，该品种在欧美及中国尚未批准上市3。喹诺酮类药物，又称吡酮酸或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药物。自 20世纪60年代美国Sterling-winthrop研究所lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌 药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广、 抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格较疗效相当的抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物4。喹诺酮类药物按照其开发时间，大致可分为四代药物。第一代为萘啶酸，因 其抗菌
4、谱窄，口服吸收差，不良反应多已被淘汰；第二代为吡喹酸，口服后血药 浓度低，尿中浓度高， 主要用于尿道或肠道感染； 第三代是 20 世纪 70年代合成 的含氟喹酮类衍生物，因其抗菌谱广，高效，不良反应少，目前广泛应用于临床 （诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙星）等， 20 世纪 90 年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有加替沙星、 莫西沙星。有文献报道， 又将 20 世纪 90 年代后期以来研制的氟喹诺酮类命名为第四代喹诺酮类， 如司帕 沙星、加替沙星、莫西沙星等。第四代喹诺酮自 20 世纪 90 年代后期开始研制， 并已陆续在临床使用，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新 的高
5、峰，对大部分 致病菌谱来讲，已达到甚至超过了抗菌药的王牌 3酰胺类抗菌药物。因此，喹诺 酮产品有希望占据抗感染药物的最大量， 有人预测 21 世纪将是喹诺酮的时代 5。2. 西他沙星的临床应用、作用机制及药效学概述2.1 临床应用西他沙星具有较广的抗菌谱， 可广泛应用于由各种敏感菌所致感染的临床治 疗，包括重度、深度感染性疾病；主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道系统 感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感染；毛 囊炎、蜂窝组织炎等皮肤和软组织感染；妇科感染、五官感染、术后继发感染及 败血症 9 。2.2 作用机制喹诺酮类药物的作用靶酶为 DNA促旋酶和拓扑异构酶W。
6、DNA促旋酶是由 2 个 GyrA 亚基和 2 个 GyrB 亚基两部分组成的四聚体，其中 A 亚基负责 DNA 染色体的断裂和重接， B 亚基则负责 ATP 水解过程中的能量转移，通过抑制 A 亚基切口和封口而阻碍细菌 DNA合成，最终导致细胞死亡。拓扑异构酶W为 2 个 C 亚基和 2 个 E 亚基组成的四聚体， 在 DNA 复制后期姐妹染色体的分离过程 中起重要作用，其中C亚基负责DNA断裂和重接，E亚基催化ATP水解和DNA 前链的后移。拓扑异构酶 IV 负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代 DNA 链的分离。日本学者研究发现西他沙星可能同时作用于 DNA 促旋酶和拓扑异构 酶W,具
7、有双重作用机制。2.3 药效学研究西他沙星具有独特的结构， 结构中含有一个顺式氟环丙基团， 具有优良的药 代动力学特性， 使不良反应大大降低， 其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增 强。体外抗菌活性研究证明， 本品具有广谱抗菌作用， 不仅对革兰阴性菌有抗菌 活性，而且对革兰阳性菌（MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）以及支原体、衣原 体等具有较强的抗菌活性， 对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作 用。对 8796 株临床分离菌 （ 5046 株革兰阴性菌、 3334株革兰阳性菌和 406株厌 氧菌） 的研究结果表明 6，西他沙星对革兰阴性肠道细菌和非发酵菌具有良好的 活性，对革兰阳性球
8、菌和厌氧菌则显示出很好的活性。 Alexander 等7，比较了 西他沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌的活性，给药浓度2卩g/n，结果显示西他沙星 97.5%有效，莫西沙星 89.3%有效，加替沙星 86.9%有效，表明西他沙 星对厌氧菌的抗菌活性最有效。 西他沙星经静脉或口服给药后， 迅速进入各个组 织器官，发挥杀菌作用。 由于药物结构中的氨基吡咯烷基脂溶性适度， 血浆蛋白 结合率较低，生物膜转运能力良好，所以药品吸收快，血药浓度达峰值需时短。经过药物动力学分析，在健康受试者中， 19F 磁共振波谱分析显示，每日给 药500mg,给药5d，肝脏无明显潴留3。特殊人群，对于肾功能不全者，单剂量
9、 口服西他沙星 50mg， AUC 随肾功能不全的的严重程度而增加， 提示对不同严重 程度的肾功能不全患者应调整用药剂量 。近年来，结合药动学（PK）菌耐药性控 制等方面显得必不可少。 对于氟喹诺酮这类浓度依赖型抗菌药物， 主要的 PK-PD 考察指标是Cmax : MIC及AUC : MIC。西他沙星控制耐药菌感染的可靠性较高。 体外研究显示，西他沙星中度抑制CYP1A1和CYP1A2，但不抑制包括 CYP2C9、 CYP2D6及CYP3A4在的人体最主要的药物代 P450酶。因此，理论上西他沙 星对多数药物的代不构成影响。体研究中， 研究者发现氢氧化铝、 氧化镁、 碳酸钙及硫酸亚铁会影响西
10、他沙 星的胃肠吸收，使后者的Cmax与AUC明显下降（降低32%75%）,因此应避免同 时服用。临床疗效， 截至 2008 年在日本上市前， 西他沙星已完成了呼吸道感染、 尿路感染、 耳鼻咽喉科感染、 牙科感染、 妇科感染等领域的随机、 双盲、多中心、 阳性药或安慰剂对照研究 6，阳性药对照研究基本采用非劣效的设计方案， 其中， 西他沙星对呼吸道感染的疗效不劣于托氟沙星和左氧氟沙星， 对复杂尿路感染疗 效不劣于左氧氟沙星。该药上市后，松本卓之等 8又统计了从 2008年 12 月 1 日 至 2010年 11 月 30日两年间，自 287家医疗机构收集的共 3225例各科患者服用 西他沙星的
11、IV 期临床疗效观测结果。结果显示，西他沙星疗效稳定、可靠，与上市前临床观测结果无异。对于不良反应，截至上市前，临床研究共对 1071 例 各科感染患者服用西他沙星出现的不良反应进行了监测。总体看来， 33.5%的患 者出现轻至中度的不良反应， 无严重不良反应发生。 常见不良反应为腹泻、 肝酶 水平升高、中枢神经系统紊乱等，停药后恢复正常9 。3. 西他沙星经典的合成路线及工艺 西他沙星结构的独特主要在于，在喹诺酮母核的 C7 位上创新性的引入氨基 吡咯烷基以及在母核 Nl 位上引入氟代环丙基，母核 C8 位上还接入氯取代基。 西他沙星结构较为复杂， 含有较多的异构体， 有一个含有两个手性异构
12、及两个顺 反异构的氟代环丙基和含有一个手性中心的氨基砒咯烷基。目前关于西他沙星（标示为 1）的合成，按照起始原料不同，主要有 2 条合 成路线10,11，图 2以 2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯（ 2）为起始原料与原原甲 酸三乙酯缩合生成（3）,再与（1R, 2S） -（-）-cis-1-氨基-2-氟环丙烷（4）反应得（5）;环合得到的（6）用盐酸水解得（7）,与（S）-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5- 氮杂螺2.4庚烷（ 8）缩合得到（ 9），再经脱保护基、氢氧化钠中和得到目标物。 图 3 以 2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯（ 10）为起始原料与原甲酸三乙酯缩合生成（11）,再与（4
13、）反应得（12）;环合得到的 （13）用盐酸水解得到 （14）,与（8） 缩合得到（ 15）,再经硫酰氯氯代,脱保护基得到目标物1。图3西他沙星的合成路线二现有技术的合成路线中步骤相对较长， 后处理繁琐，成本较高，且常常用氯 化亚矶作为其中一步反应的溶剂，对环境污染比较大。并且，例如原甲酸三乙酯、三氟乙酸等试剂的价格较贵，制约了生产成本13。4. 西他沙星经典的合成路线及工艺的改进因西他沙星现有的两种合成路线存在很多不足12，因此很多研究者在此基础上提出了一些改进的新的合成路线，下面将对此进行综述。车晓明等14提出-种新的西他沙星合成方法，路线如下：图4 一种新的西他沙星合成路线该发明提出的一
14、种西他沙星的合成方法，包括以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰为起 始原料，通过一系列的酞化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤，制备 了西他沙星。该方法成本较低，操作简单，反应温和，反应收率高，产品纯度高， 适合工业化大生产的要求。该发明技术方案从起始原料到关键中间体的三步反应 中，采取了一锅煮的方式来进行。大大提高了合成的效率，既可以脱去了喹诺酮 羧基上的乙酯，又去除了西他沙星五元环氨基上的Boc保护基，其制备效率大大改善。西他沙星中包含了带有手性中心的三元环和五元环，对热不稳定，所以需要在每一步骤中特别关注反应温度、 强酸碱等因素。该发明研究发现严格控制 了精制过程中的pH值和温度条件，
15、选用乙醇/氨水/丙酮，或者乙醇/氨水/甲基乙 基酮的体系，使西他沙星1.5水合物的纯度符合质量要求。许文杰等15提出了一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法。其中间体合成步骤如下下:将原料(II)溶于极性溶剂中，加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全。 将极性溶剂去除，即得西他沙星中间体(I)，其中R为氢、卤素。其特征在于 所 述的极性溶剂为非质子极性溶剂，所述非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢吠喃、二甲基亚矶或丙酮。所述的极性溶剂为质子溶剂， 所述质子溶剂为甲醇、乙醇、乙睛或异丙醇。所述的路易斯碱为NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺等。所述制备方法包含
16、下列步骤，将西他沙星中间体(II)溶于极性溶剂中，所述西他沙星中间体(II)的R取代基为氯，加入路易斯碱反应， 薄层色谱监控至反应完全，将极性溶剂去除，得到西他沙星中间体(I)，即8-氯-6,7- 二氟-1-7(1R,2S)-2-氟代环丙烷基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；8-氯-6， 7-二- 氟-1-7(1R,2S)-2-氟代环丙烷基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯经水解后与中间 体五元环7-(S)-叔丁氧羰基氨基-氮杂螺2,4庚烷反应得到化合物7-7-(S)-叔丁 氧羰基-5-氮杂螺2,4庚烷-5-基卜8-氯-6-氟-1-7(1R,2S)-2-氟-1-环丙基-1,4- 二氢 -4-氧代喹啉-3-羧酸。上述化合
