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1、尼妥珠单抗注射液说明书【药品名称】通用名称：尼妥珠单抗注射液商品名称：泰欣生英文名称： Nimotuzumab Injecti on汉语拼音：NiTuoZhu Da nKang ZhuSheYe【成 份】 每瓶含50mg尼妥珠单抗、4.5mg磷酸二氢钠、18.0mg磷酸氢二钠、86.0mg氯化钠、2.0mg 聚山梨醇酯80。【性状】本品为无色澄明液体。【适 应 症】 试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体（EGFR）表达阳性的川/W期鼻咽癌。【规格】50mg/瓶（10 mL）。【用法用量】 将两瓶（100mg）尼妥珠单抗注射液稀释到250mL生理盐水中，静脉输液给药，给药过程应持续60分钟以上。
2、在给药过程中及给药结束后1小时内，需密切监测患者的状况。首次给药应在放射治疗的第一天，并在放射治疗开始前完成。之后每周给药1次，共8周，患者同时接受标准的放射治疗。【不良反应】在中国进行的晚期鼻咽癌II期临床试验中，共有 137例晚期鼻咽癌患者入组，试验组70例用药，尼妥珠单抗注射液每周给药1次，每次100mg，共8周。与本品相关的不良反应主要表现为轻度发热、血压下降、恶 心、头晕、皮疹，见表 1：表1与药物相关的不良反应发生率不良反应发生率%I / n级发生率% 川/W级总发生率%I-W级缓解方法/是否影响治疗发热4.28% （发热，最高 39C）-4.28%用药缓解，未影响治疗血压下降、头
3、晕2.86% （最低80/50毫米汞柱）-2.86%休息后缓解，未影响治疗恶心1.43%-1.43%自仃缓解，未影响治疗皮疹1.43%-1.43%自仃缓解，未影响治疗在古巴、德国、加拿大等国家进行了本品单药或联合放化疗治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌的临床试验。尼妥珠单抗的剂量范围为100400 mg/次，用药16次，其中86.5%的患者用药6次，每周1次。患者平均年龄 55岁（2075岁），男性57例，女性32例，共89例。与药物相关 的常见和罕见不良反应详见表2和表3,其中I、n级不良反应占多数，均可自行缓解或使用常规剂量的镇痛药和/或抗组胺药对症治疗，未见皮疹和
4、其它皮肤毒性的报告。表2 常见不良反应发生率不良反应发生率% I /n级发生率%川/ 级总发生率% I-W 级发热14.2%2.6%16.8%寒战11.6%5.2%16.8%恶心和呕吐10.9%2.6%13.5%发冷12.2%1.3%13.5%血压降低5.2%2.6%7.8%虚弱7.8%0.0%7.8%头痛5.6%0.0%5.6%贫血4.3%1.3%5.6%肢端青紫3.0%2.6%5.6%表3罕见不良反应发生率不良反应总发生率% I /n级吞咽困难1.1%口干1.1%潮红1.1%心前区痛1.1%嗜睡1.1%定向障碍1.1%肌痛1.1%血尿1.1%转氨酶升咼1.1%肌苷升高1.1%【禁 忌】对本
5、品或其任一组份过敏者禁用。【注意事项】本品应在具有同类药品使用经验的临床医师指导下使用，并具备相应抢救措施。1 冻融后抗体的大部分活性丧失，故本品在储存和运输过程中严禁冷冻。本品稀释于生理盐水后， 在28C可保持稳定12小时，在室温下可保持稳定 8小时。如稀释后储存超过上述时间，不宜使用。2 应由熟练掌握EGFR检测技术的专职人员进行 EGFR表达水平的检验。 检验中若出现组织样本质量较差、 操作不规范、对照使用不当等情况，均可导致结果偏差。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品可透过胎盘屏障，研究提示EGFR与胎儿组织分化、器官形成有关，故孕妇或没有采取有效避孕措施的妇女应慎用。本品属于IgG1类抗体
6、，由于人lgG1能够分泌至乳汁，建议哺乳期妇女在本品治疗期间以及在最后一次给药后60天内停止哺乳。【儿童用药】 尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效。【老年用药】 在70例接受尼妥珠单抗注射液联合放射治疗的患者中，4例（5.7%）年龄在65岁或以上。尚未确定老年患者使用本品安全性和疗效方面的特殊性。【药物相互作用】尚缺乏本品与其它药物相互作用的数据。【药物过量】 在每人每次200mg400mg剂量下可以耐受，目前尚未获得使用超过400mg剂量时的安全性数据。【临床试验】I b期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院完成，该试验分为50mg、100mg、200mg三个剂量组，每组 3例晚期鼻
7、咽鳞状细胞癌患者，每周1次，8周为一个疗程。9例可评估患者用药后主要不良反应为：2例出现I度发热；5例出现一过性的低热，未经处理自行恢复正常；1例出现I度体重下降。未见低血压、皮疹、肌痛、头痛、寒战、定向障碍、呕吐及血尿等不良反应。H期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院负责，全国共7所新药临床试验基地共同参与完成了随机、开放、多中心临床试验。共 137例晚期鼻咽鳞状细胞癌（川期或WA-B期）患者入组，免疫组化法检验均为EGFR中高表达。全部患者随机分为试验组和对照组，试验组70例患者接受尼妥珠单抗联合根治性放射治疗。用药方法为尼妥珠单抗注射液每次100mg ,第一次给药时间在放射治疗的第一天，
8、并在开始进行放射治疗前完成。之后每周给药1次，共8周（与放疗同步结束）。对照组67例患者接受单纯根治性放射治疗。研究结果：比较治疗前、治疗中（50Gy）、治疗结束及治疗后第 5周和第17周的辅助检查（包括鼻咽 MRI、 颈部和腹部B超、胸部正侧位 X线片）结果，根据 WHO实体瘤疗效评价标准，于治疗结束、治疗后第 5 周和第17周分别对原发灶和颈部转移淋巴结进行疗效评价。1.肿瘤完全缓解率（CR率）：137例患者中，130例可评估，试验组肿瘤CR率与对照组相比显示出差异 （表 4 ）。表4 试验组与对照组 CR率比较（%）组别例治疗结束治疗后5周治疗后17周数原发灶淋巴结总评价原发灶淋巴结总评
9、价原发灶淋巴结总评价试验组6475.5675.0065.6390.6389.0687.5092.1993.7590.63对照组6634.8557.5827.2751.5272.7342.4263.6480.3051.52P值*0.010.010.010.010.050.010.010.050.05，表5）。治疗结束、治疗后第 5周，试验组和对照组体重下降未显示出差异（P值分别为0.930和0.082）,而治疗后第17周，试验组患者的体重恢复比对照组明显（P=0.026，表 5）。表5卡氏评分和体重变化观察（ X is）组别例数治疗结束卡氏评分（分）疗后5周疗后17周治疗结束体重下降（kg）疗后
10、5周*疗后17周试验组7085.39 J5.4487.46 6.2388.75 芳.722.63 3.030.79 6.910.35 6.05对照组6785.69 =6.1285.92 6.1286.69 .332.49 塑.271.01 6.450.87 翌.10P值*0.050.050.050.9300.0820.026*秩和检验*指治疗过程中的体重下降4.三年随访生存结果:表6三年随访生存结果入组病例（例）死亡（例）失访（例）存活（例）存活率（）平均生存时间（月）试验组70565984.29 (59/70)35.80对照组671145277.61(52/67)32.16P 值(Log-r
11、ank)-0.05-该临床试验的五年随访尚在进行中。【药理毒理】药理研究：EGFR是一种跨膜糖蛋白，分子量为170KD，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。体内和体外研究显示，尼妥珠单抗可阻断EGFR与其配体的结合，并对 EGFR过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗细胞增殖和促凋亡作用。毒理研究：对小鼠和绿猴进行尼妥珠单抗的单次给药急性毒性试验，剂量分别为1.42 mg /kg、7.14 mg /kg、28.57 mg /kg、57 mg /kg，相当于人用剂量的 0.85倍至34倍，未见毒性反应，单剂量重复给药试验未见毒性 迹象。绿猴体内6个月的长期毒性试验，剂量分别为3.3 mg /kg和33
12、mg /kg，相当于人用剂量的 2倍和20倍，血生化、心电图、体重、各器官病理组织学检查均未见异常，未见长期静脉注射所导致的动物皮肤损害。对小鼠和家兔进行的局部耐受性试验，注射局部未见静脉刺激反应。用成人不同组织的冰冻切片进行交叉反 应试验，显示尼妥珠单抗和人体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生 殖损害的特殊毒性研究。【药代动力学】以下数据来自国外研究。对12例古巴晚期恶性肿瘤患者进行了药代动力学观察，其中女性11例，男性1例，平均年龄59.33岁，卵巢癌患者4例、乳腺癌患者4例、肺癌患者2例、胃癌患者1例、肾癌患者1例，静脉注射50mg、100mg、 200m
13、g和400mg尼妥珠单抗，其对应的清除半衰期分别为62.92、82.60、302.95和304.52小时。用药后24小时内，不同剂量尼妥珠单抗经尿排出量占注射剂量（ID ）的比例分别为：50mg排出21.08% ,100mg 排出 28.20% , 200mg 排出 27.36%, 400mg 排出 33.57%。本品在人体内生物学分布的主要器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏摄取量最高。动物药代动力学数据证实给药后24小时肿瘤组织药物浓度最高。尚缺乏本品在中国人群中进行药代动力学的研究数据。【贮 藏】 本品在28 C储存和运输，不得冷冻。【包 装】硼硅玻璃管制注射剂瓶，1瓶/盒。【有效期24个月。
