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1、乌司他丁与急危重患者重要脏器保护的研究进展乌司他丁(Ulinastatin,UTI)是一种从人尿中别离纯化的蛋白酶抑制剂，是一种分子量为67000D的糖蛋白。由143个氨基酸残基组成，其生物利用度为100，半衰期40in，5in达峰值。大量研究显示当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖皮质激素等刺激时，人体尿液中UTI活性升高。进一步研究发现，在人血浆内存在较高浓度的蛋白酶抑制剂，而在机体受到严重损伤时，其被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢复，其浓度又上升。这说明UTI可能具有抵抗外来刺激，减少外界损伤因子对机体的损伤，维持人体内环境平衡的作用。随后的研究充分证实了这一点，大量药
2、理药效学研究和临床研究说明：UTI具有抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性，抑制炎症介质的过度释放，改善微循环和组织灌注等重要的药理作用，从而在机体受到外界损伤时起到保护作用。1UTI对重要脏器保护的可能机制UTI通过以下机制发挥其保护功能：UTI是一种典型的Kunitz型的蛋白酶抑制剂，具有两个活性功能区，各自均有很广的抑酶谱，且不完全重叠，可以结合如胰蛋白酶、a-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶和粒细胞弹性蛋白酶PNE以及透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶、糖水解酶和脂水解酶等多种酶类，与酶结合后抑制酶的活性，并促进酶的降解1,2；UTI属于人体内源性抑炎物质，在稳定溶酶体膜同时还可以抑制中性粒细胞与内皮细
3、胞的黏附聚集及其活性物质和弹性蛋白酶的释放，抑制了细胞因子和炎性递质的释放，减少凝血因子的损耗；保护内皮细胞，减少内皮下胶原暴露的时机，阻断内源性凝血的启动，减轻组织细胞损伤和功能障碍；通过维持促凝和抗凝的平衡，减少血液循环中血栓的形成，改善微循环；减少组织、细胞的损伤；改善循环、改善组织灌注；具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子(DF)产生，去除氧自由基的作用1；UTI不仅能抑制PNE的释放，而且能抑制由PNE诱导的IL-8基因表达和蛋白分泌，从而降低炎性反响对组织的损伤；UTI可降低血浆TNF-、IL-6和IL-10的含量，通过上调抗炎因子和下调促炎因子，调整促炎和抗炎双
4、方力量，促使机体恢复内环境平衡，使机体的炎症和抗炎症反响处于一种低程度的平衡状态。2UTI对各重要脏器的保护作用2.1对肺的保护作用2.1.1UTI用于体外循环后的肺保护心肺转流(PB)后肺损伤与PB引起的非感染性的全身性炎性反响综合征(SIRS)，缺血再灌注以及肺外表活性物质减少有关，其中全身炎症反响是造成肺损伤的重要原因。PB中血液同人工材料外表接触、外科手术创伤、心肌细胞的缺血、再灌注损伤、肠源性内毒素的释放、手术中温度的变化等将促发TNF-、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的释放，导致SIRS3。炎性因子共同作用促使肺泡细胞、肺血管内皮细胞缺氧发生线粒体肿胀和细胞水肿
5、，血流再灌时氧自由基、钙超载和能量代谢障碍等导致严重的缺血再灌注损伤。研究证明4,5UTI通过抑制因PB引起的中性粒细胞的激活和炎症因子TNF-、IL-6、IL-8的释放,促进抗炎因子IL-10的释放，减轻机体的炎性反响,减轻肺泡细胞和肺血管上皮细胞的损伤，促进肺泡外表活性物质的合成与释放，以及稳定溶酶体膜、去除氧自由基的作用,从多个方面减轻肺的损伤。2.1.2UTI用于肝移植术肺损伤的保护作用肝移植手术过程中供肝的缺血、无肝期血流动力学的改变、肾淤血、凝血、纤溶系统的紊乱、胃肠道淤血所致的内毒素血症、复流后的再灌注损伤、高钾、低钙和酸中毒、受体对供肝的免疫排挤等因素均可造成肺的损伤。此过程中
6、大量激活的中性粒细胞、单核巨噬细胞一方面能释放氧自由基、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G对组织细胞特别是血管内皮细胞、基底膜产生直接损害;另一方面可释放大量炎性细胞因子，触发过度的炎症反响,通过炎性介质对肺组织细胞造成损伤6。UTI：作为广谱蛋白酶抑制剂，能抑制嗜中性白细胞释放的弹性蛋白酶、组织蛋白酶，减轻它们对组织的损伤；抑制中性粒细胞、单核细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素10(IL-10)、白细胞介素6(IL-6)等炎性细胞因子，减轻过度炎性反响对组织、细胞的损伤6；稳定溶酶体膜,减少溶酶体膜破裂，溶酶体酶的释放造成的组织损伤；去除氧自由基，并抑制中性粒细胞释放氧自由基；通过抑制弹性蛋
7、白酶和血管内皮细胞黏附分子IA-1的表达，从而抑制中性粒细胞在血管的黏附和逸出血管作用，减轻缺血再灌注损伤时中性粒细胞对血管内皮细胞的损伤,改善微循环。2.1.3UTI用于脓毒症肺损伤的保护作用2.1.3.1脓毒症肺损伤的相关机制1炎症途径肺组织中中性粒细胞(PN)的浸润和扣押是ALI和ARDS发病过程中的早发事件。研究证实脓毒症期间PN于肺内大量扣押一方面由于其对肺毛细血管床的机械阻塞作用致微循环障碍；另一方面，滞留的PN激活并释放氧自由基、蛋白水解酶、血小板活化因子、促炎细胞因子等炎症介质，直接损害肺组织细胞，从而介导肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞广泛损伤及通透性增加、肺水肿及微血栓的形成。
8、大量的研究证实：在发生sepsis时，血管内皮细胞失去了抗凝及促凝的平衡，趋向促凝状态。内皮素的生成增加，N的生成减少，致使血管收缩。内皮素可介导PN与血管内皮细胞(VE)间的粘附过程，其中在PN-VE粘附过程中起着关键作用的是细胞间黏附分子-1(IA-1)和血管细胞间黏附分子-1(VA-1)7。因E的直接损伤或炎性介质作用，使血管通透性增加，一方面使大量液体渗入组织间隙，加重组织细胞的缺氧；另一方面使炎症细胞过多聚集于部分组织，通过释放蛋白酶及氧自由基等，直接造成组织细胞的损伤8。单核细胞激活与组织因子表达在脓毒症肺损伤也发挥着重要作用，凝血系统激活可以损伤内皮细胞，反之又可加剧凝血异常。同
9、时由于内毒素刺激免疫系统和血管内皮系统的炎症效应致细胞产生大量的炎性介质，其中主要有促炎细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6和抗炎细胞因子如IL-10等9-11。这些细胞因子互相作用形成复杂的互动关系，导致“炎症瀑布效应，最终造成肺微循环障碍和功能损害。2凝血、纤溶途径脓毒症时多种炎性介质激活了外源性凝血途径，同时纤溶系统受到抑制，抗凝物质组织因子途径抑制物TFPI、蛋白P、抗凝血酶-(AT-)程度降低，使机体处于一种促凝状态，加重肺损伤。体内凝血途径包括内源性凝血途径和外源性凝血途径，随着研究的深化认为外源性凝血途径更为重要。组织因子(tissuefatr,TF)是外源性凝血途径的启动因子
10、，单核细胞及内皮细胞等多种炎性细胞在内毒素LPS或炎症介质肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素-1(IL-1)的诱导下可表达TF12。TF与活化的因子(ativatedfatr,F)组成TF/FVIIa复合物，在有a2+存在的条件下，激活FX和FIX，并同FVa形成凝血酶原酶复合物激活凝血酶(antithrbin,AT)FII，从而激活凝血反响，使肺处于高凝环境。纤溶系统一方面可溶解血栓，保证血流通畅，另一方面，纤维蛋白降解产物的抗凝作用可弥补机体抗凝物质大量消耗所致的抗凝才能下降。脓毒症病程中，细菌及内毒素最初是合成和释放纤溶激活物质，但过程短暂，随即被产生的纤溶抑制物所取代，主要是血浆纤溶
11、酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。造成纤溶系统被抑制，纤维蛋白在肺泡内沉积，微血栓形成，加重了肺血管内皮和肺泡上皮的损伤。研究证实LPS、TNF-a和IL-1等促炎物质能增加E表达PAI-1。脓毒症期间机体的生理性抗凝机制：抗凝血酶(AT)系统、TF途径抑制(TFPI)系统和蛋白(P)系统受到抑制。AT活性降低，半衰期缩短，无法发挥其抑制多种丝氨酸蛋白酶，如因子a、a、a、a，阻止a同TF结合的作用。TFPI是由内皮细胞合成并分泌的丝氨酸蛋白酶抑制剂。TFPI可直接抑制因子a，并依赖于抑制TF/FVIIa复合物形成，使凝血受抑。生理状态下循环血中TFPI浓度很低，肝素可使储存或结合于内皮细胞
12、的TFPI释放入血，其浓度升高10倍。脓毒症时，与内皮细胞结合的TFPI池被耗竭，血TFPI增加，但升高的TFPI缺乏以抑制凝血，TF激活的凝血与TFPI间的失衡在脓毒症开展中非常重要。P含量下降且功能受损：内皮细胞损伤后，血栓调节蛋白T失活被去除入血，致使凝血酶T复合物形成减少，降低活化蛋白形成，不能有效灭活Fa和Fa从而抑制凝血酶生成、减少TF表达、抑制PAI-1、凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)等促进纤溶。此外，内皮细胞损伤，一方面使凝血酶受体上调，导致炎症因子和内皮细胞黏附分子的表达；另一方面内皮下胶原暴露，释放血小板活化因子(PAF)激活血小板，同时使凝血因子活化启动内源性凝血途径
13、。内皮细胞还可在炎症因子的诱导下表达凝血调节蛋白、vnillebrand因子(vF)和生长因子，以及E-选择素、细胞间黏附分子-1(inter-ellularadhesinleule-1,IA1)和血管细胞黏附分子-1(vasularelladhesinleule-1,VA-1)等黏附分子，促进白细胞与内皮细胞黏附，并激活白细胞。已证实，血小板在凝血酶、花生四烯酸代谢产物、肾上腺素的诱导下活化，并通过膜外表的糖蛋白ba(glyprtEinba,GPba)黏附到内皮细胞、血小板、胶原蛋白、纤维蛋白沉淀等外表，形成聚集，加重肺损伤。2.1.3.2UTI对脓毒症肺损伤的保护机制1炎症途径UTI能降低
14、炎症介质，从而抑制肺组织的炎症反响。研究说明UTI可抑制TNF-的释放，减轻全身炎性反响，其实TNF-最初的合成是以膜包裹的未成熟状态存在，由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF-，TNF-主要可通过以下途径引起肺损伤：TNF-与肺组织TNF受体结合，溶酶体受损，酶外泄引起肺损伤；TNF-刺激粒细胞粘附，呼吸爆发和继发性脱颗粒，释放蛋白酶、血小板激活因子(PAF)和氧自由基；刺激单核巨噬细胞产生和释放IL-1、IL-2、IL-6和IL-8等前炎细胞因子，并可因“级联放大作用引起组织损伤；TNF-直接作用于内皮细胞，使其受损、毛细血管通透性增加和血栓形成。UTI抑制TNF-由不成熟向成熟转变的过程，
15、减少由内毒素刺激巨噬细胞释放的TNF-，从而阻止了TNF-对肺组织的损伤；UTI能增强超氧化物歧化酶(SD)活性，有效去除氧自由基，同时下调IL-8浓度，阻断IL-8与炎性反响和自由基之间的恶性循环及连锁反响，减轻肺损伤；UTI可抑制sIA-1和D11b的表达，减少白细胞与血管内皮细胞的粘附，减轻肺内炎性反响，明显减轻肺血管内皮细胞的损伤，改善肺的氧合指数，具有良好的肺保护作用。UTI还是弹性蛋白酶的抑制物，减少弹性蛋白酶对肺泡上皮弹性蛋白及肺泡毛细血管内皮细胞外表蛋白质的分解，从而减少肺泡内渗液，减轻肺毛细血管通透性的增加，使得水肿液和活性物质不易浸透至肺间质。此外，UTI能降低促炎因子IL
16、-1b、IL-6活性，但其详细机制尚需进一步研究。2凝血、纤溶途径研究发现，UTI通过竞争性的方式以剂量依赖性抑制凝血因子Xa、X、因子，阻止了凝血酶原转变成为凝血酶，切断了内、外源性凝血通路，防止了促凝系统的过度激活，从而使肺组织的高凝状态得以改善；同时可以抑制血浆血管舒缓素的释放，抑制因子释放及活性致使PT轻度抑制，延长人血浆中APTT和TT可保护凝血因子的促凝活性。对抗凝血酶无显著影响，对蛋白系统的影响目前尚无详细报道。UTI能维护血管正常舒缩功能及维护内皮细胞完好性，使得内皮细胞表达的IA和D11b明显减少，使中性粒细胞无法与其黏附、活化，因此在抗血栓治疗中有重要作用。UTI对纤溶酶起适当拮抗作用，进而抑制了纤容系统的激活以及血小板的活化，减少血小板GPIb和纤维蛋白原的降解，维
