《2023年胰腺癌的化疗策略及耐药机制》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023年胰腺癌的化疗策略及耐药机制（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2023 年胰腺癌的化疗策略及耐药机制全文胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，目前针对胰腺癌的治疗是以手术为主的 MDT 综合治理模式。近年来，化疗已成为越来越重要的治疗手段，然而化疗耐药却成为临床需解决的难题之一。据报道，局部化疗的有效率只有 20 30，这也肯定程度增加胰腺癌的治疗难度。目前胰腺癌的化疗模式近年来，胰腺癌在化疗领域得到了快速进展。中国胰腺癌指南2023年首次公布 1，至今已更两版。 10 年前的 NCCN 指南中，仅强调了术后关心化疗。经过10 年的探究，目前指南中呈现出较为成熟的关心化疗方案并强调MDT 在胰腺癌治疗中的作用。在胰腺癌的分类上，胰腺癌的亚型分类也更加具体，并引进
2、了分子亚型作为重要评估手段。胰腺癌的分子亚型争论胰腺癌的化疗策略化疗药物的耐药机制吉西他滨吉西他滨 dFdC 是核苷胞嘧啶核苷嘧啶类似物，可掺入复制性DNA 中，从而抑制DNA 合成。进入体内后，脱氧胞苷激酶dCK 将吉西他滨的磷酸激活，吉西他滨因此转变为吉西他滨二磷酸dFdCDP 和三磷酸 dFdCTP ，这些活性药物代谢产物对DNA 合成具有多种抑制作用。然而尽管吉西他滨和其他治疗药物在晚期和转移性胰腺癌患者中有效，但吉西他滨的耐药性严峻限制了其使用。 吉西他滨的转运、活化和代谢受多种酶的调控，因而耐药性的形成受多种因素的调控。目前对于胰腺癌化疗争论较多的是吉西他滨2，涉及到吉西他滨的代谢
3、过程几乎都可以产生耐药，例如核苷转运蛋白 (NT 、核苷酶、肿瘤的微环境，上皮 -间质转化以及 miRNA 的调控。吉西他滨代谢机制模式图吉西他滨耐药机制模式图5-氟尿嘧啶 5-FU 5-FU 是一种 S 期特异性尿嘧啶类似物，也称为嘧啶类似物，通过掺入 DNA 或 RNA 或同时掺入 DNA 、RNA ，导致 5-FU 在细胞中累积， 导致细胞毒性增加， 最终导致细胞死亡。 5-FU 在细胞内转化为氟脱氧尿苷单磷酸 FdUMP ，然后与胸苷酸合酶 TS形成复合物，从而抑制了脱氧胸苷单磷酸 dTMP 的产生，也可以转化为 5-氟尿苷 5”- 三磷酸酯 FUTP ，然后将其掺入到RNA 聚合酶转
4、录的 RNA 中， 从而干扰 mRNA 的合成。然而，由于 5-FU 在细胞内的低稳定性，大多数 5-FU 易于被肝脏中的二氢嘧啶脱氢酶DPD 分解为二氢氟尿嘧啶 DHFU ，而影响药物的敏感性和耐药性，为此DPD 可能是潜在的靶点 3。顺铂和奥沙利铂顺铂是一种被氨和氯原子包围的铂络合物，通过铜转运蛋白Ctr1 掺入细胞中，在细胞内，顺铂中的氯离子被水分子置换，将其转化为带电的亲电化合物 活性形式 。这种活性形式具有结合亲核基团 如氧、氮和硫原子的力量，这些亲核基团存在于DNA 或 RNA 的氨基酸侧链和嘌呤碱基中， 形成 DNA 加合物，如链内交联的 GpG 和 ApG ，进而可以通过高迁移
5、率基团的结合HMG 机制蛋白来转变构造进而显示出细胞毒性。奥沙利铂是铂类似物，是联合疗法FOLFIRINOX 的组成局部。与顺铂不同，奥沙利铂的铂原子被草酸酯基和1,2- 二氨基环己烷 DACH 包围。顺铂与其他亲核试剂如谷胱甘肽或金属硫蛋白的结合可有助于获得顺铂耐药性，但目前奥沙利铂的耐药机制尚不明确。紫杉类包括紫杉醇和多西紫杉醇，是抗微管药，可抑制微管动力学，最终导致细胞周期停滞 4。它们的作用机制包括通过与-微管蛋白结合防止微管重排以及形成高度稳定的微管蛋白聚合物，这些聚合物会抑制细胞分裂过程中纺锤体的功能，从而导致细胞停滞G2 / M 期并最终导致细胞死亡。紫杉醇代谢机制模式图结语吉西
6、他滨仍旧是晚期胰腺癌关心治疗、关心治疗和姑息治疗的基石5。胰腺癌领域化学药物的耐药性是多方面的，因此，提高化疗疗效仍然具有挑战性 6。2023 CSCO 大会上有争论显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇有望成为胰腺癌一线选择，立体定向化疗有望成为国内胰腺癌关心放化疗选择。在肿瘤治疗进入免疫时代之后，胰腺癌治疗领域的单抗研发以PD-1 为主要靶点， 小分子药物以 DNA 和 UMP-CMP 激酶为靶点， 两者均得到进一步的争论与探究。但也面临很多挑战，例如CONKO-005 争论中，吉西他滨 +厄洛替尼组和吉西他滨单药组的中位DFS 并无显著差异， OS 也没有得到改善，以宣告失败告终。同时，仍有很多问题尚未达成共识，如胰腺癌的术前化疗与关心化疗、术后关心放化疗、不能手术和转移性胰腺癌的放化疗，以及联合化疗的地位等，仍旧存在争论，需要更多大型临床试验和根底争论的验证。
