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1、制剂技术百科全书超级崩解剂的性质及其作用崩解剂常用于片剂和某些硬胶囊处方中，超级崩解剂对片剂流动性和可压性的负面影响可以减小。超级崩解剂化学及表面形态、崩解机制、崩解影响因素、新的崩解剂。引言化学及表面形态羧甲基淀粉钠2。交联羧甲基纤维素钠3。交联聚维酮崩解机制1毛细管作用2膨胀作用3。变形恢复4排斥理论5润湿热6。统一的机理-崩解力或压力的产生崩解影响因素1.粒径2分子结构3。压力的作用.基质的溶解性5.崩解剂在颗粒中的加入方式6.返工影响7.灌入硬胶囊新的崩解剂小结引言崩解剂常用于片剂和某些硬胶囊处方中，用以促进水分的渗透以及制剂在溶出介质中基质的分散。口服制剂理想状态下应该能分散成其初级
2、粒子形式，该制剂即是用初级粒子制成的。虽然多种化合物可用作崩解剂，并对其进行了评价,但目前常用的还是比较少。传统上，淀粉曾被用作片剂处方中首选的崩解剂,且现在仍然被广泛应用,但淀粉远不够理想。例如，淀粉用量超过%时就会影响其可压性，这一点在直接压片中尤其突出。另外,湿法制粒中粒子内的淀粉并不如干淀粉有效.近年来，开发了一些新型的崩解剂，通常称之为超级崩解剂,它们的用量比淀粉要少，只占整个处方的一小部分,因此对片剂流动性和可压性的负面影响可以减小。按照其化学结构，这些新的崩解剂可分为三种类型（表1）。表1超级崩解剂的分类(仅列出部分）化学及表面形态1.羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠是一种超级崩解剂，是
3、由交联的羧甲基淀粉钠形成。交联通常采用磷酸三氯氧化物或三偏磷酸钠的化学反应,或者经过物理方法处理。羧甲基化就是先在碱性介质中使淀粉与氯乙酸钠起反应，然后用柠檬酸或乙酸中和，此工艺就是著名的Wiliams醚合成法.该合成能使大约25的葡萄糖发生羧甲基化。副产物也能部分被洗出，这些副产物包括氯化钠、乙醇酸钠、柠檬酸钠以及乙酸钠。崩解剂的粒径可以通过取代和交联过程予以增大。羧甲基淀粉钠一般成球状,因此具有很好的流动性。图1就是一些常用的羧甲基淀粉钠商品的扫描电镜照片.图1羧甲基淀粉钠的扫描电镜照片2交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠源于纤维素醚,即水溶性聚合物羧甲基纤维素的内交联,是由纤维二糖重复
4、单元构成的,每个纤维二糖单元是由两个葡萄糖酐通过,4-糖苷键连接而成。每个单元还有三个羟基。取代度是指被羧甲基取代的平均羟基数.交联羧甲基纤维素钠是由粗纤维素制成，将这些天然纤维素浸在氢氧化钠溶液中。纤维素再与单氯乙酸钠反应生成羧甲基纤维素钠.取代完成后，多余的单氯乙酸钠就会慢慢水解成乙二酸。这些乙二酸能把少数羧甲基钠转变为自由酸，进而催化交联反应形成交联羧甲基纤维素钠，同时产生副产物氯化钠和乙醇酸钠。大部分副产物可以被除去,主产物经乙醇提取纯度可达9。5.交联羧甲基纤维素钠经研磨后,纤维聚合物就会变成更小的片段进而使其流动性提高。由于交联羧甲基纤维素钠粗粒子中存在交错的纤维形态和不同长度的片
5、段，因此它不像羧甲基淀粉钠那样具有很好的流动性。低温研磨可改善其流动性.扫描电镜表明，交联羧甲基纤维素钠粒子带有较尖的纤维末端，这可能是由于研磨造成的（图2）.图2交联羧甲基纤维素钠的扫描电镜图3.交联聚维酮交联聚维酮是一种交联的N乙烯基2吡咯烷酮聚合物。反应物乙炔和甲醛是用于合成丁炔二醇的。丁炔二醇通过氢化作用和随后的环脱氢化作用形成丁内酯,丁内酯再与氨反应生成吡咯烷酮，然后于一定的压力下与乙炔进行乙烯基化反应生成乙烯吡咯烷酮。乙烯吡咯烷酮线性聚合成一种可溶性的黏合剂聚乙烯吡咯烷酮，而乙烯吡咯烷酮非线性聚合成为一种不溶性的超级崩解剂，即交联聚维酮.非线性聚合产生的副产物包括乙烯吡咯烷酮和聚乙
6、烯吡咯烷酮。交联聚维酮中可溶性成分低于15%，通过红外光谱确定该可溶性成分为聚乙烯吡咯烷酮。与其他两种超级崩解剂相比，交联聚维酮有着显著不同的外观,其粒子是由相互熔融的粒子聚集体组成.这种聚集体使得交联聚维酮呈海绵样的多孔外观（图3）.扫描电镜照片显示，减小交联聚维酮的粒径将会增加其单位质量的表面积,但是会降低粒子内的空隙率和偏离海绵样外观。图交联聚维酮的扫描电镜图崩解机制尽管在固体制剂中崩解剂是很重要的成分,但是它们的作用机制至今尚未被完全阐明。过去曾提出的机制包括毛细管作用、膨胀作用、变形回复、排斥作用以及润湿热。看起来好像还没有单一的机制能解释崩解剂的复杂行为。然而，这些已有的机制能够为
7、我们对崩解作用的不同方面作出解释。毛细管作用一种有效的崩解剂能够将水拉入片剂的空隙内。对于交联聚维酮，毛细管作用被认为是其主要的崩解机制.Korbu和Stopk研究发现交联聚维酮膨胀程度很小，而是迅速吸水。即便是广泛膨胀的羧甲基淀粉钠,当改造结构提高其吸水性后也能显示增强的崩解能力,这一研究被Rdic等证实。毛细管作用不像膨胀作用那样需要通过体积的增大产生崩解力。系统吸水能力可以用Wshbr方程来概括：（1）ashburn方程太简单，不能应用于动态的片剂崩解过程，但是它能够说明表面张力（）、孔径（r)、固液接触角(）以及液体黏度(）的任何变化都能改变水分的渗透率（=毛细管中水渗透长度；=时间）
8、。例如，Rudc等阁在评价不同粒径的交联聚维酮崩解效率时发现那些具有大粒径范围（0300m）的交联聚维酮崩解时间很短。大的粒径很可能会产生大的孔径并能改变孔的形状。事实上，由于大的粒径而导致的长纤维可能会提高毛细管摄水进人制剂基质的效率。与传统淀粉相比，超级崩解剂能够以更大的速率将水引入基质中。VnKamp等使用一种水吸收测量仪,发现像羧甲基淀粉钠那样吸水能力很强的制剂很快就能崩解.虽然疏水性表面活性剂硬脂酸镁看起来会对毛细管作用造成影响,但那些含有羧甲基淀粉钠的制剂几乎不会受此影响。Ler等也发现当崩解剂与硬脂酸镁混合不同时间时会降低润湿速率。润湿速率的降低与混合时间成比例.这种研究预示着由
9、于长时间的混合，硬脂酸镁会出现分层。2.膨胀作用尽管水分的渗透对于崩解来说是首要环节，然而膨胀作用很可能是最广泛被接受的片剂崩解机制.实际上,大多数崩解剂都有一定程度的膨胀，但它们之间膨胀性质上的差异会使得该机制不能成为合理的唯一机制。最早用来测量膨胀程度的方法是测量沉降体积。ogami等开发了一种用于测量膨胀率和吸水能力的可靠方法,iiner和tamm改进了该装置并给出某些崩解剂膨胀率与崩解作用的相关性.后来,Iit和Muzzam利用该装置并运用力和传感器测量了膨胀率和膨胀力。他们发现能够产生大膨胀力的崩解剂一般会更有效。由于膨胀被认为是一种有效的崩解机制,那么在膨胀过程中一定会存在一种超微
10、结构。崩解剂的膨胀将会产生膨胀力。制剂中如果具有大的空隙将会缓解膨胀作用，进而削弱崩解剂的作用。但是，若膨胀作用不能迅速发生,则容易通过塑性形变产生形变的基质只能使崩解剂部分膨胀。某些崩解剂的膨胀作用依赖于介质的p。据Sangraw等报道,阴离子交联淀粉和纤维素的沉降体积在酸性介质中会发生改变。而PolyplsdoeL和淀粉100不变.在另一项研究中，Chen等发现含有Pjel和ADiol的对乙酰氨基酚片剂在酸性介质中比中性介质中崩解和溶出的时间长,而那些含有PoysonXL的片剂就不存在这种差异。Mitrj和ollebeck把单个的粒子置于载玻片上并暴露于高湿度条件下,通过显微镜观察其膨胀度
11、,结果表明某些超级崩解剂具有显著的膨胀能力.另外，当Cran等评价不同崩解剂的膨胀能力时发现,最大崩解力与粒子膨胀百分数之间没有关系.因为他们确实发现崩解力的产生与崩解时间存在一定的关系,所以作者认为崩解力的产生速率是决定性的因素.膨胀力的产生如果慢的话,片剂就有可能不发生键的断裂而会使应力得到缓解，因此产生快速膨胀力是人们所希望的。3.变形恢复所谓变形恢复,理论上就是指崩解剂粒子在压缩时发生形变，当其遇湿后能够恢复到原来的形状,从而造成片剂的瓦解。ss通过显微照片发现变形的淀粉粒子遇湿后恢复至原来的形状。Fasihi认为，在较高的压力下,崩解依赖于片剂的力学活性，它来自于压缩过程储存的机械能
12、。他研究了处方组成为Emex粉末、硬脂酸镁和5%的崩解剂的片剂的崩解时间,发现不论用哪种崩解剂（羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或淀粉），崩解时间均会随压缩力的增大而延长,而当压力超过120MN/2时，崩解时间又会缩短。对于形变及形变恢复这一崩解机制的研究还不完全.然而,对于那些很少能产生膨胀作用的诸如交联聚维酮和淀粉那样的崩解剂来说，这种崩解机制会成为崩解剂作用的重要作用机制。这种崩解剂的崩解能力可能取决于崩解剂的相对屈服强度以及所压制辅料的相对屈服强度，因为崩解性能依赖于崩解剂颗粒承受多大的形变.而且，在片剂放置过程中时间依赖性应力松弛可能是颗粒间黏结剂不能保持形变的因素,因为
13、由崩解剂引起的形变会随着基质的松弛逐渐恢复。4排斥理论ingrd和Gyt-Hrmn已提出一种粒子间排斥理论,这种理论用于解释那些虽不具备好的膨胀能力但能够对片剂的崩解发挥作用的崩解剂,如淀粉。按照这个理论，水通过亲水孔道渗透进药片，且连续的淀粉网状物能将水分从一个粒子输送至下一个粒子，从而产生重要的流体静压力.然后水由于淀粉表面的亲和力而渗透进淀粉颗粒间,从而破坏了氢键和其他维持药片结构的力.目前,这一理论还没有足够的数据支持。5.润湿热Matsmaa发现淀粉粒子遇湿后能够轻微地放热,导致片剂中残留的空气膨胀而产生局部压力。不幸的是,如果这种解释合理,将只限于很少一些物质，如硅酸铝和高岭石。L
14、ist和Muazza发现并不是所有的崩解剂都会产生润湿热,即便能够产生很大的润湿热，崩解时间也不一定缩短。Camell等发现在一些处方中,即便温度升高引起空气膨胀，内部也不会产生很大的应力。因此,他们认为,由润湿热导致孔中空气膨胀这一解释还不能得到数据证明。最近,uanana-ana等对碳酸镁和尹片剂中粉末的湿热现象进行了考察.碳酸镁片剂能够产生很大的润湿热，比Enome片剂易崩解。实际上，使用一种热力学方法去设计片剂崩解机制模型会很有趣，但仅靠润湿热来解释崩解还是不够的。6。统一的机理崩解力或压力的产生在片剂崩解机制中,崩解力产生的速率也许会成为一个总的因素。一些现有的机制主要是用来阐述如何
15、产生崩解力的。Bzzko建立了一种方法，可以同时测量片剂水分摄入速率以及轴向和径向崩解力产生的速率。如图4图所示,片剂压缩对轴向力的贡献大于对径向力的贡献。该研究是以三种主要类型的超级崩解剂为模型进行的，三种情况下崩解剂浓度相同.实验证明，在无水乳糖体系中产生的最大轴向力比磷酸氢钙二水合物体系要低得多。在可溶性和不溶性基质中崩解行为的不同可能与压力的产生和液体的摄入有关。图7比较了含2超级崩解剂的磷酸氢钙和乳糖汽剂的最大轴向崩解力与片剂崩解时间的关系。可见，高的崩解力会加速磷酸氢钙片剂崩解,但会使乳糖片剂崩解速率减慢。对于磷酸氢钙片剂，较高的轴向崩解力会使其崩解时间缩短，而对于比其崩解力低得多的乳糖片剂,则似乎不存在这种关系（图8)。如图9、图10所示的那样，最大水分吸人量与水分吸入速率看来与崩解时间也不挂钩了.然而，对于乳糖体系,快速的水分吸人反而使其崩解速率减慢.据说快速的液体吸人会导致乳糖快速溶解，孔隙率增大，从而容许膨胀或结构恢复。图4压片力对t和AcDisol及乳糖和ADiso的片剂的径向和轴向崩
