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1、药源性双硫仑反应的预防和处理#药事健康超能团#无论是过年，还是夏季撸串季节，大家难免喝酒，因此很多科普 会提醒大家，头孢配酒说走就走这是，因为二者一起服用可能会引发 双硫仑反应。但什么是双硫仑反应？头孢那么多，是所有头孢都能引 起双硫仑反应吗？除了头孢，其他药物会不会引起双硫仑反应呢？临 床药学室在参与临床查房时也发现，有些药物的辅料是乙醇，这个很 隐蔽的信息可能不会引起医生们的注意。在本期药讯里，临床药学室对双硫仑反应的作用机制、引起双硫 仑反应的药物、含辅料为乙醇的药物、及发生双硫仑时患者的处理进 行阐述，希望可以为临床安全用药提供参考信息。要知道双硫仑反应，首先得知道什么是双硫仑。194
2、8 年哥本哈根发现橡胶硫化催化剂双硫仑，它被人体微量吸收 后能引起面部潮红、心悸和呼吸困难症状，尤其在饮酒后更为严重， 进一步发现双硫仑是酒增敏药，可使体内乙醇及其产物代谢减慢，从 而增高体内乙醇或其代谢物的浓度，因此国外自上世纪60 年代开始研 究其作为戒酒药。乙醇进入人体后，首先在肝脏中经乙醇脱氢酶转化为乙醛 ,随后转 化为乙酸，并经三羧酸循环最终生成二氧化碳和水，而双硫仑可以竞 争性辅酶I抑制乙醛氧化成乙酸的转化，致使乙醛在体内蓄积，引起乙 醛蓄积综合征。另夕卜其代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯可阻断多巴胺P- 羟化酶形成，使脑中多巴胺蓄积，以上是双硫仑作为戒酒药的两条机 制。图1 双硫仑体内
3、作用机制”雇=_氧优畅左1双硫仑作为戒酒药，并不能治疗患者嗜酒症，而是患者在服用此 药后的一定时间内饮酒，会因乙醛的聚集和脑中多巴胺的蓄积，引起 人体面部潮红、发热、困倦、口中有大蒜气味、呼吸困难、头痛、恶 心和呕吐等不舒服症状，感觉精神警长，心律不齐、昏迷等，即常说 的双硫仑-酒精反应，借助这个让患者极为不舒服的症状，促使患者戒 酒。我们临床上常说的双硫仑反应即类似于双硫仑与酒精相互作用反 应。2、为什么部分头孢菌素会引起双硫仑反应？大家想过这样一个问题没有，头孢菌素和青霉素类一样，都属于B-内酰胺类抗生素，为什么只有部分头抱菌素可以引起双硫仑反应， 而其他B-内酰胺类的青霉素却没有类似双硫
4、仑样反应？引起双硫仑反 应的头抱菌素不属于双硫仑，为什么会引起这个反应？要回答以上这些问题，则要从药物的分子结构说起。以头抱哌酮 为例，图 2 所示是双硫仑的分子结构，而图 3 是头抱哌酮分子结构， 图 4 是甲硫四氮唑结构甲硫四氮唑结构。其中头抱哌酮 7-基团上含有 甲硫四氮唑结构，而甲硫四氮唑结构和双硫仑分子结构相似，均为 -S- C-N-分子结构，因此患者若服用头抱哌酮后饮酒，其分子结构中甲硫 四氮唑结构也会和双硫仑一样，与辅酶I竞争乙醛脱氢酶的活性中心， 阻止乙醛氧化为乙酸，导致乙醛蓄积，进而导致患者出现类似双硫仑 样反应。图 2 双硫仑的分子结构图3 头抱哌酮分子结构图4甲硫四氮唑分
5、子结构而我们常见的青霉素类，如阿莫西林克，美洛西林等则无甲硫四 氮唑构效团，一般不会引起双硫仑反应。3、含有甲硫四氮唑的头孢菌素类知道了引起头孢菌素引起双硫仑反应的机理，我们就可以从分子 结构入手分析哪些药物可以引起双硫仑反应。比如明确含有甲硫四氮 唑分子结构的头孢米诺、头孢哌酮、头孢替安、拉氧头孢、头孢孟多 头孢替坦、头孢甲肟、头孢匹安、头孢美唑等都会引起双硫仑反应。另外，头孢曲松和头孢唑啉分子结构中虽然不含甲硫四氮唑结构， 但头抱曲松中含有N-甲基三嗪侧链（图5红色圆圈），头抱唑啉中含 有N-甲基噻四唑侧链（图6红色圆圈区域），这两个结构可以在中性 水溶液中（如 0.9%氯化钠中）水解并进
6、行分子重排成甲硫四氮唑结构，因此也可引起双硫仑反应。4. 不含甲硫四氮唑结构的头孢菌素，可以引起双硫仑反应吗？需要注意的是，头抱他啶、头抱克洛、头抱呋辛、头抱吡肟、头 抱西丁、头抱硫脒等，虽然不含有甲硫四氮基团，但有文献报告这些 药物也可能会发生双硫仑样反应，其反应机制有待进一步研究。但并非所有的头抱菌素均可导致双硫仑反应，如头抱唑肟、头抱 克肟、头抱替唑、头抱地嗪等不含甲硫四氮唑结构，且目前暂无文献 报道可以引起双硫仑反应。需要警惕的是这些虽然目前尚无报道，但 临床应用时仍需警惕。5. 除了头孢菌素，还有哪些药物可以引起双硫仑反应？除了头抱菌素外，硝基咪唑类抗生素，如甲硝唑、奥硝唑、替硝唑，
7、还有呋喃唑酮、酮康唑也可以引起双硫仑样反应，在机制方面， 以往认为这些药物也可以抑制乙醛脱氢酶，而最新研究发现甲硝唑对 乙醛脱氢酶无抑制作用，也不增加实验动物体内乙醛的浓度，但可增 加脑内-5-羟色胺的浓度，因此认为甲硝唑引起双硫仑反应可能是另外 条作用机制，即阻断多巴胺B-羟化酶形成，使脑中多巴胺蓄积。 需要特别注意的是磺脲类如格列美脲、氯磺苯脲、格列齐特、格 列吡嗪，格裂苯脲等均可导致双硫仑反应。临床在给予患者治疗时应 叮嘱患者服药期间禁止饮酒、或食用含酒精。6、喝酒后多久可以吃头孢，吃头孢后多久可以喝酒？ 首先酒精和头孢在人体内的代谢快慢不同，导致喝酒后吃头孢， 和吃头抱后喝酒的时间限制
8、不同。研究发现一名体重70kg的成年人在 1小时内可以身体可以处理7g酒精，相当于60ml日本清酒，200ml 啤酒，或20ml威士忌，12ml 55%白酒，而人体内代谢酒精的酶有限， 正常成年男子一昼夜仅能氧化代谢8瓶663ml啤酒，如果1小时内连 续 3 瓶啤酒，那么对身体的影响完全小时得需要约9小时。此外，成 年人处理酒精的能力和快慢还与遗传、肝功能和饮酒量相关，因此对 于酒精的处理能力有较大的个体差异。所以喝酒后多久可以使用头抱 菌素目前没有明确的答案，但一般建议饮酒后 3 天内尽量避免可以引 起双硫仑反应的药物。那么头抱菌素代谢半衰期仅仅为 1 小时，是不是 1 天后就可以饮 酒呢？
9、并非这样，头抱菌素引起双硫仑反应的主要机制在于抑制乙醛 脱氢酶，而被抑制的乙醛脱氢酶一般需要 4-5 天才能恢复，因此为了 安全期间，学者们普遍建议使用头抱后7天才可以饮酒比较安全。7、双硫仑反应与饮酒种类和量关系？没有。研究表明即使很少量的酒精也可能会引起双硫仑反应，且 与酒的种类无关，因此白酒、红酒、黄酒、啤酒和含有乙醇的饮料均 可出现双硫仑样反应。可能患者就诊时，临床医生会比较关注患者是否饮酒，而忽略一 些药物的辅料中也含有酒精，比如氢化可的松注射液、藿香正气水、 硝酸甘油注射液、溴己新葡萄糖注射液、去乙酰化毛苷注射液、十滴 水等，在应用这些药物时应谨慎与可能引起双硫仑反应的药物联用。8
10、、双硫仑反应有什么症状？发生时如何抢救？一般使用双硫仑样反应的药物后饮酒，可早在 5 分钟即出现症状， 一般多在 30 分钟，少数在 1 小时，很少在 1 小时后才出现双硫仑反 应。此外，小儿肝脏代谢乙醇功能较差，即使在较低浓度乙醇也可出 现双硫仑反应，因此小儿在应用可能引起双硫仑反应的药物后 2 周-3 周内，避免饮酒或进食含有乙醇的食物，如醪糟、腐乳等。双硫仑反应可表现为面部及全身皮肤潮红，结膜发红，发热感， 口干、头晕、头痛、目眩、心慌、胸闷、气短、出汗、呼吸困难、恶 心呕吐、言语混乱、步态不稳、狂躁、谵妄、意识障碍，口中大蒜味， 还可出现心动过速、血压下降、烦躁不安、濒死感，有的患者还
11、可出 现精神错乱、四肢麻木、大小便失禁，严重者可出现休克，惊厥、急 性心衰、急性肝损害、心绞痛、心肌梗死，甚至死亡。由于双硫仑反应特异性较差，有时候与心血管疾病急性发作时很 见鉴别诊断，因此询问患者或其家属流行病学史辅助诊断也较为重要。9、双硫仑反应发生时如何处理？若诊断为双硫仑反应时，应积极予以处理，包括就地处理 ,，一般 处理，药物治疗和对症处理。就地处理包括催吐，有条件时洗胃，保持呼吸道通畅，清除口腔和鼻腔呕 吐物和分泌物，头偏向一侧，以防呕吐物堵塞呼吸道引起窒息。一般处理吸氧，卧床休息，观察生命体征，测量血压、脉搏、呼吸，检查 心电图或心电监护观察脉搏血氧，进行必要的辅助检查。药物治疗
12、建立静脉通道，给予患者5%-10%葡萄糖500ml-1000ml，加入 维生素C 2-4g，维生素B6 0.2g-0.4g，地塞米松5mg-10mg，可加 速乙醇氧化。静脉注射和滴注纳洛酮0.4mg-0.8mg可拮抗乙醇作用。 H2 受体阻滞剂、抗组胺药物可改善症状。对症处理有胸闷、心绞痛者应用硝酸酯类药物；休克者应补充液体或用多 巴胺等升压药；活血化淤药物使用；呕吐者可用胃复安。如有严重并 发症时应给予积极有效的抢救，以防双硫仑样反应造成更为严重的后果。参考文献1 陈新谦，金有豫，汤光新编药物学(第17版)M.北京:人民卫 生出版社.2 Dong H, Zhang J, Ren L, Liu
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