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1、公布日期 20231216栏目 化药药物评价化药质量掌握标题 转变酸根、碱基等不同盐类药物技术审评及治理要求专题会会议纪要作者 审评治理与协调部正文内容 时间：2023 年 11 月 30 日背景状况和会前预备 一背景状况药审批法规中规定：（1） 转变盐类药物的酸根、碱基或金属元素制成的原料药及其制剂属四类第4 种状况。此种转变应不转变其药理作用，仅转变其理化性质如溶解度、稳定性等，以适应储存、制剂制造或临床用药的需要。（2） 法规中要求：药理毒理方面应供给主要药效学试验及文献资料，一般药理试验及文献资料，急毒试验及文献资料。药学和临床方面无具体的技术要求。法规中将该类制剂后文中简称改盐制剂定
2、为四类并简化要求的目的其实是为了鼓舞创转变其理化性质如溶解度、稳定性等，以适应储存、制剂制造或临床用药的需要，研制出国内市场上没有的好产品保护民族工业。但多年来国内消灭了大量的改盐制剂申报品种品种状况详见附件，带来了一系列的技术和治理问题。存在问题：治理方面：消灭了该类品种大量低水平重复申报药学方面并无技术进步，没有特色，只是 增加了品种数量。大量重复投入，并引起药品市场的混乱。迫切期望从治理角度实行措施， 以大量削减这种低水平申报。技术方面：主要是安全性问题，盐基的转变可能引起毒性的增加，疗效的下降。如何通过技术审评来限制该类低水平品种的重复申报尚无标准原则可循。各专业技术审评方面也存在难度
3、：（1） 药学方面尚无明确的技术要求，应进展哪些试验来推断其药学性质的转变。（2） 改盐后其安全性和/或疗效可能发生了转变如毒性增加，疗效下降，而何谓药理作用转变，如何推断其安全性和疗效是否转变尚无具体技术要求。依据药审批方法中已有药理毒理方面要求来处理时难以把握。（3） 临床方面也无具体要求，以推断改盐后其临床安全性和疗效是否转变。专题会目的：期望通过对该类问题的专题争论，制定出技术审评原则及各专业方面的技术指导原则， 以鼓舞该类创药品种的研制，限制该类品种的低水平重复申报，确保临床用药的安全性 和疗效。二预备工作局注册司和药审中心对该专题争论会格外重视，屡次开会进展会议具体安排的争论，落实
4、到位。为了开好该专题会，联系人和各专业的主审人也做了大量而较充分的预备工作，具体主要包括：1. 技术方面：1为全面反映多年来药审中心对该类品种审评积存的阅历而收集了各专业组审评该类品种的思路、把握的原则、觉察的问题和建议；2与国外德国审评专家 5 次网上联系，猎取了国外包括ICH直接和间接的对该类品种的审评阅历和建议；3为提高专题会争论的针对性和效率，真正到达我们开会的目的，明确提出了专题会要争论的各 专业技术和治理问题并写成了综合汇报材料共三份，供与会专家参考。2. 会前预备方面：在会前 10 天左右将该专题会的背景和目标，要争论的主要问题发给了专家业务综合处要求并实施，并与两位组长和各专业
5、的负责人进展了较充分的 沟通，并请其在会上作重点发言为此应检索和查阅背景资料，提出各自的观点和建议。3. 会议安排方面：通过会前的预备会确定专题会的总体安排。会议分三个阶段进展，实行“合-分-合“的方式进展，具体操作如下：n 第一阶段“合“：各专业主题发言三专业组共同广泛争论，达成根本共识。n 其次阶段“分“：各专业组深入争论拿出各专业技术要求初稿。n 第三阶段“合“：各专业综合争论形成的初稿达成书面的共识。专题会的总体状况该专题争论会邀请了药学、药代、毒理和临床专业的共15 位专家，经过上、下午三阶段广泛而细致的争论，在药学、药理毒理和临床方面的原则性问题和技术要求已根本上达成了共识，草拟了
6、该类品种各专业审评的技术要求，并从各专业及审评治理角度提出了很多有益而切实可行的建议。这些将有助于审评时从药学、毒理和临床各专业角度对其进展要求申 报单位应供给的申报资料和审评审评的主要思路和需要具体考虑的方面，已完全到达了会前的目标。下面就专家们对该类品种的观点、存在的问题，达成全都的技术要求，技术审评和治理方面的建议等内容简要综述如下：对该类问题的生疏和共识一如何对待改盐品种： 总原则是：不提倡、不排斥、严要求。即不提倡该类品种的大量重复申报，也不排斥其中药学方面有技术创如法规中所述 和国内尚没有的好产品的改盐制剂的申报，对该类制剂技术上要从科学性的角度从严要求药学、药理毒理和临床方面提高
7、要求。达成的共识包括：1该类品种在法规中属四类第四种状况，仅按法规中药申报资料工程表的要求来进展技术要求和评价的难度较大。 2该类品种的开发是在我国现有经济和药开发力量较低的现实状况下，保护民族工业， 使我国人民用到价廉、质高药品的一种有效途径。这在兴旺国家如德国也存在这种状况，德 国和 ICH 的相应技术指导原则中也反映了这种现象如国外也有氨氯地平的不同酸根的盐类药物。 3目前该类药物开发水平不高，低水平的重复较多，一种活性部位盐基转变的重复申报过多，应加强法规治理的力度制定一些具体治理对策，并制定相应的技术要求以标准该类药品种的开发、审评和治理。4法规中规定该类药“转变盐类药物的酸根、碱基
8、或金属元素制成的原料药及其制剂。此种转变应不转变其药理作用，仅转变其理化性质如溶解度、稳定性等，以适应储存、制剂制造或临床用药的需要“，但转变了理化性质后常常可引起药理作用程度或/和性质、体内过程的转变如溶解度转变可影响药物的体内吸取，从而影响药物的作用强度和持续时 间，有的甚至消灭的毒性、活性和适应症转变，例如：（1） 国外报道，硫酸吗啡的药效强于盐酸吗啡，分析可能与硫酸根与受体的结合率力 优于盐酸根，使其分布发生转变有关；（2） 磷霉素钠盐、钙盐及铵盐药理作用药效强度和临床适应症给药方案不同，钠 盐已制成注射液，可较大剂量地用于重症感染，而钙盐口服吸取甚差，仅 2530%，临床上仅用于单纯
9、下尿路感染及肠道细菌感染，而铵盐即氨丁三醇盐散剂的吸取较钙盐改善， 4550%被吸取，可用于尿路感染。（3） 磷酸氯喹改酸根为抗坏血酸氯喹后，其毒性降低；硫酸双氢链霉素改为抗坏血酸、泛酸和氨基酸盐后，其溶解度增大，使急性毒性对第八颅神经和肾脏毒性显著增加；胆茶碱变为氨茶碱后其胃肠道刺激性增加。硫酸山根茶碱与其硫酸盐的毒性相差很大。（4） 红霉素改成乳酸盐，链霉素和霉素改为大分子盐聚丙烯酸盐、磺化和磷酸化多聚糖盐后溶解度减小，其药效持续时间延长。（5） 酸根或碱基等转变后可能生成的杂质也不同，有可能消灭的毒性，如奎宁的毒性大于二盐酸奎宁主要是前者经不起高压处理而消灭的分解产物所致。二技术要求方面
10、需完善的主要内容：应对药审批方法的有关条款制订细则或补充说明，主要包括下述两方面：（1） 在药审批方法中补充强调药学和药理毒理方面应进展与原已批药被改盐的上市药品的比照争论对已要求的试验争论，临床争论依据药学和药理毒理争论的结果和给药途径来确定。由于该类药品种在法规中的定义为“只转变理化性质，不转变药理作用，有利于储存、制剂制造和临床应用“，不进展比照试验，就不清楚其理化性质转变了多少，药理作用性质和程度是否转变，改在哪里。（2） 在药学、药理毒理和临床方面再增加一些与被改盐基已上市产品的比照争论内容要求 ：药学方面增加 pK pK 、吸湿性、溶解度及有关物质比照试验；药理学方面强调要增加药代
11、动力学比照试验；临床方面依据状况要求进展药代动力学的比照争论，增加上市后 安全性和疗效的监测。三存在的不同观点：1有的专家认为应鼓舞和提倡该类品种的开发仿照国外，因从我国国情和经济状况和制药企业角度考虑是需要的药开发本钱相对很低，更重要的是对我国的患者有好处，可使他们得到质量不低，而却相对廉价的多的药品。关键的问题是如何引导和标准。 2有的专家认为这种做法有损于我国的国际形象，不宜提倡。3另外，的赫尔辛基宣言中也提到：假设一个药其疗效和安全性不比已上市的好，不应进展人体争论。这也强调了药开发必需有特点才行。技术要求、评价方法和治理建议1. 总体要求背景和法规要求和审评原则：依据药审批方法，该类
12、药品种是指：“转变盐类药物的酸根、碱基或金属元素 制成的原料药及其制剂。此种转变应只转变理化性质，不转变药理作用，有利于储存、制剂和临床应用“。在审评标准方面，为了鼓舞该类创药品种的研制，限制该类品种的低水平重复申报，对于国内临床上已有品种的该类改盐制剂， 要求药学方面应有明显的特点药学理化性质的转变是为了适应储存、制剂制造或临床用药的需要，或改善了被改盐基已上市产品的某些缺乏。为了推断理化性质和药理作用是否转变及转变的状况，应供给与被改盐基已上市产品的药学、药理毒理方面的比照试验争论，假设改盐后药理作用消灭明显转变，其类别将发生转变，建议作以按类别重申报当作一个的化合物来对待，药理毒理和临床
13、方面将依据立题依据和转变状况等，作进一步的要求尤其是临床药代和临床观看的比照争论。总体原则是：该类药品种药学、药理毒理和临床各专业方面应要求进展哪些试验争论， 如何进展评价，应依据不同品种的特点如盐基和活性局部的药学、药理毒理特点和临床 适应症的状况等来具体状况具体分析。2. 药学方面： 技术要求（1） 药学争论均要求与被改盐基上市产品比照，进展比照试验。（2） 还应供给下述比照试验数据：pK pK ；吸湿性临界相对湿度及吸湿曲线；稳定性试验增加 5%水溶液或悬浮液的稳定性；有关物质的比照试验。评价方法药学通过的标准：符合以下两点之一者，药学局部可通过技术审评1质量不能低于被改盐基上市产品的标
14、准。2立题依据合理，改善了原药的某些缺乏。但药审中心内部争论建议该标准改为：药学方面应符合以下标准，否则，应终止进一步 的技术审评： A对于国内尚未生产和临床使用的产品的改盐基品种，假设符合以下两点之一者，药学局部可通过技术审评A质量不能低于被改盐基上市产品的标准。B立题依据合理，改善了 原药的某些缺乏。 B对于国内临床上已有品种的该类改盐制剂，要求药学方面应有明显的特点药学立题依据合理，改善了原药的某些缺乏。3. 药理毒理方面： 技术要求药审中心内部争论建议：该类药申报临床争论或生产时，假设供给了完整的包括吸 收、分布、代谢、排泄动物药代动力学资料，证明两者比较无明显差异，可能不要求供给以下资料，否则应按下述要求供给有关的主要药效、一般药理、急性毒性、生物利用度比较或生物等效性试验及文献资料：（1） 主要药效学：供给与被改盐基已上产品进展比较的，能典型地反映该品种主要药效作用的一种动物的试验资料。（2） 一般药理学：供给药效试验高剂量下受试品对动物心血管、呼吸、中枢神经系统功能影响的试验资料，同时与被改盐基的已上产品进展比较争论。（3） 急性毒性：供给一种动物的急性毒性试验资料，同时与被改盐基的已上产品进展比较争论。留意对其主要毒性靶器官的毒性状况进展比较。（4） 局部毒性：注射或其他局部给药的品种应供给与被改盐基的已上产品进展比较的局部毒性
