利伐沙班片 说明书

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1、请仔细阅读说明书并在医师指导下使用利伐沙班片批准文号:进口药品注册证号H20090269汉语拼音:LiFaShaBa nPian利伐沙班本品为红色薄膜衣片。功能主治:用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。规格/中西药品：10mg*5s*1 板用法用量：1推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于 手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的 风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。2对于接受髋关节大手术的患 者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗 疗程为服药2周。如

2、果发生漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日 继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。不良反应：在三项皿期研究中评价了利伐沙班10mg的安全性，这三项研究中接受下肢骨科 大手术（全髋关节置换术或全膝关节置换术）的患者共有4571例接受了最长39天 的利伐沙班治疗。接受治疗的患者中，共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和 转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。由于其药理学作用方式，利 伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高，可能导致出血后贫 血。由于出血部位、程度

3、或范围不同，出血的体征、症状和严重程度（包括可能的 致死性结果）将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高，例如没有控制的重 度动脉高血压患者禾/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。出血性并发症 可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此，在评估使用 抗凝药的患者时，应考虑出血可能性。下面的表1中依照系统器官分类（MedDRA ）和发生频率列出了三项皿期研究的不良反应。频率定义如下：常见：A1/100 至 1/10 少见：1/1,000 至 1/100 罕见：1/10,000 至1/1,000未知：无法根据现有数据做出估计。利伐沙班禁用于下述患者：1对利伐沙班或片剂中任何

4、辅料过敏的患者。2有临床 明显活动性出血的患者。3具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。4孕妇 及哺乳期妇女。注意事项：1出血风险：如下详述，一些亚群的患者的出血风险较高。治疗开始后，要对这些 患者实施密切监测，观察是否有出血并发症征象。这可以通过定期对患者进行体格 检查，对外科伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来实现。对于任何不 明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。2肾损害：在重度肾损害（肌酐 清除率药物相互作用：CYP3A4和P-gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑（400mg，每日一次od）或利托那韦 （600mg，每日两次bid）合用时，利伐沙班的平均AUC升高了 2.6

5、倍/2.5倍，利 伐沙班的平均Cmax升高了 1.7 倍/1.6倍伺时药效显著提高，可能导致出血风险 升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康 唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地 合并用药。作用于利伐沙班两条消除途径之一（CYP3A4或P-gp）的强效抑制剂将 使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp 抑制剂的克拉霉素（500mg，每日两次）使利伐沙班的平均AUC 升高了 1.5倍，使 Cmax升高了 1.4

6、倍。以上升高并不视为具有临床相关性。中度抑制CYP3A4和 P-gp的红霉素（500mg，每日三次）使利伐沙班的平均AUC和Cmax 升高了 1.3 倍。以上升高并不视为具有临床相关性。抗凝血药合用依诺肝素（40mg，单次给 药）和利伐沙班（10mg，单次给药），在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试 验（PT , aPTT）无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患 者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。非甾体抗 炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和500mg萘普生合用，未观察到出血时间有 临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作

7、用。将利伐沙 班与500mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相 互作用。氯吡格雷（300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量）并未显示出药代动力 学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小 板聚集、P选择蛋白或GPHb/ma受体水平无关。当使用利伐沙班的患者合用非 甾体抗炎药（包括乙酰水杨酸）和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物 通常会提高出血风险。CYP3A4诱导剂合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福 平，使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其 它强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、

8、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可 能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。其它药理毒理：1药理作用（1）利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形 成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子口），也并未证明其对于血小板有影响。（2 ）在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。利伐 沙班对凝血酶原时间（PT）的影响具有量效关系，若用NeopLastin进行含量测 定，则与血浆浓度密切相关（相关系数为0.98）。使用其它试剂会出现不同的结果。 读取PT应在数秒内完成，因为国际

9、标准化比率（INR）仅对香豆素类进行了校准和验 证，不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时（作 用最强时）,5/95 （百分位数）的PT为（NeopLastin）13 - 25秒（手术前的基线 值为12 15秒）。（3）活化的部分凝血激酶时间（aPTT）和HepTest延长也具有 剂量依赖性；但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性 也有影响，然而，目前尚无校准的标准。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝 血参数。2毒理研究（1）基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传 毒性研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察

10、到的 效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。在大鼠中，在有临床意义的血 药浓度水平下，观察到IgG和IgA血药浓度升高。（2）动物研究显示了生殖毒性 与利伐沙班的药理学作用机制相关（例如出血并发症）。在有临床意义的血药浓度 下，观察到胚胎-胎儿毒性（植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点）和 常见畸形发生率升高以及胎盘改变。在对大鼠进行的出生前和出生后研究中，在对 母体有毒性的剂量下，观察到后代生存力降低。药代动力学：1吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高（80%-100%）。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度（Cmax）。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC

11、 或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限 制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达至哟每日一次15mg剂量。更高 剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下 降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异 性中等，个体间变异性（CV%）范围是30%40%，但在手术当日和术后第一天暴 露中变异性高（70%）。2分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合 率较高，在人体中约为92% - 95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。 3代谢和消除：（1）在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，

12、然后其中 一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原 型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。（2 ）利 伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降 解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白 P-gp（P-糖蛋白）和Bcrp俘U腺癌耐药蛋白）的底物。（3 ）利伐沙班原型是人体血浆 内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清 除率约为10L/h，为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除

13、率受到吸收率的限制，平均消除半衰期 为711小时。4老年用药（65岁）/性别：老年患者的血药浓度比年轻患者 高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，主要是由于老年患者总清除率和肾脏 清除率（明显）降低。无需调整剂量。药代动力学和药效学无性别差异。5体重差 异：极端体重（50kg或120kg）对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响（小于25%），无需调整剂量。6种族差异：在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间 差异。妊娠期妇女及哺乳期妇女用药：孕妇：尚无利伐沙班用于妊娠期妇女的充分数据。动物研究显示有生殖毒性。由于 潜在的生殖

14、毒性、固有的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁 用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。哺乳期：尚无哺乳期 妇女使用利伐沙班的资料。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙 班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。儿童用药：由于缺乏安全性和疗效方面的数据，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的青少年或 儿童。老年患者用药：对老年患者（65岁）无需调整剂量。药物过量：1由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班 药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸 收。如果发生出血，对出血的处

15、理采取以下步骤：（1）推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为711小时。（2）适当的对 症治疗，例如:机械性地压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血。2如果采用上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑 给予重组因子Wa。但是，目前尚无将重组因子Wa用于服用利伐沙班的患者的经 验。上述建议是基于有限的非临床数据。应考虑重组因子亚重复给药，并根据出 血改善情况进行滴定。3硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。 对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂的获益或经验缺乏科学依据，（如:去氨加压 素、抑肽酶、氨甲环酸、氨基己酸）。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此 利伐沙班是不可透析的。贮藏：常温（10-30弋）密封保存，存放在孩子不能触及之地方。包装：铝塑水泡眼包装。5片/板，1板/盒。有效期：36个月执行标准：进口药品注册标准JX20080077企业名称Bayer Healthcare AG