CRPC专家共识介绍

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1、CRPC专家共识CRPC的定义和治疗手段(一) CRPC的定义随着人们对前列腺癌中雄激素和雄激素受体理解的不断加深，新的内分泌治疗药物不断出现， 去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer, CRPC)也逐渐取代雄激素不敏感 前列腺癌(androgen-insensi tive prostate cancer, AIPC)和激素抵抗性前列腺癌(hormone-resist prostate cancer, HRPC)，成为目前最为广泛认可的概念。CRPC的定义是：经过初次持续雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具 备以下2个

2、条件：(1)血清睾酮的去势水平(V50ng/d I或V1.7nmol/L)(2)生化进展：间隔 周，连续三次PSA 上升，较最低值升高50%以上，且2ng/ml;或影像学进展：骨扫描发现2个 或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准(RECIST)的软组织病灶增大。目前认为，仅有症 状上的进展并不足以诊断为CRPC。根据国内多中心研究显示，仅有1/3的初诊前列腺癌患者为局限性病变，明显高于欧美国家1， 而大部分前列腺癌患者诊断时已处于中晚期，虽然内分泌治疗可以使大多数病情得到控制和改善， 但在经过中位时间18-24个月的缓解期后，绝大多数患者会发展为CRPC。进展为CRPC的前列腺 癌患者中

3、位生存期约为15-30个月，随着近年来新的治疗理念与治疗方法的介入，这一时间有所延 长3。除了 PSA以外，CRPC患者的预后还与许多因素有关，包括患者体力状态、是否存在内脏转 移、是否存在骨痛、骨扫描呈现出的疾病程度、血清乳酸脱氢酶(LDH)和碱性磷酸酶(ALP)水平 等。骨转移存在于90%的CRPC患者，可以导致多种临床症状，包括疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、 骨髓衰竭。副瘤综合症亦相当常见，包括贫血、体重下降、易疲劳、血液高凝状态、易感染等。(二) 目前CRPC的治疗手段：1. 雄激素受体靶向治疗药物(1) 醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)醋酸阿比特龙是阿比特龙在体内

4、的药物前体。阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYP17 酶抑制剂。阿比特龙能够在睾丸及肾上腺组织中阻止孕烯醇酮向脱氢表雄(甾)酮(DHEA)及孕激素 向雄烯二酮的转换。在人前列腺癌异种移植模型中，缺乏睾丸和肾上腺来源雄激素的情况下，阿比 特龙仍旧可以抑制CRPC的进展，这一点证明了阿比特龙在前列腺肿瘤中也表现出对雄激素从头合 成的抑制作用。不同于其他非特异性CYP17抑制剂(如酮康唑)，阿比特龙被认为不会损害盐皮质 激素的合成，临床上患者更能耐受6。使用醋酸阿比特龙/强的松最常见的不良反应 (5%)是疲劳(39%)；背部或关节不适(28%-32%) 外周性水肿(28%)；腹泻、恶心或便秘(

5、22%)；低血钾(17%)；低血磷(24%)；房颤(4%)；肌肉不适(14%)； 潮热(22%)；尿路感染；咳嗽；高血压(22%,4%出现严重高血压)；尿频和夜尿；消化不良；或上呼 吸道感染。导致停药的最常见药物不良反应包括谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶水平升高(11%-12%)或 心脏疾病(19%，6%为非常严重)。(2) 恩杂鲁胺(Enzalutamide)恩杂鲁胺(即MDV3100)是一种雄激素受体信号传导抑制剂，它的研发主要是基于对高表达雄 激素受体的前列腺癌模型的研究。恩杂鲁胺与目前市场上常用的抗雄激素药物不同，主要在于它 能够抑制雄激素受体核易位、DNA结合及辅助活化因子的募集。它对受

6、体有较大的亲和力，导致前 列腺癌异种移植模型的肿瘤缩小，并且不存在已知的激动作用7。对于未经化疗的患者，这种药物最常见的临床相关不良事件是疲劳和高血压。对于既往接受过 多西他赛化疗的患者，副作用与对照组相比并无显著差别，并且在恩杂鲁胺组3-4级副作用的发生 率更低。恩杂鲁胺组癫痫发作的发生率为0.6，主要发生于既往有癫痫病史的患者。2. 细胞毒性药物(1) 多西他赛(Docetaxel )多西他赛，即多西紫杉醇，是一种用于治疗各种实体肿瘤的紫杉烷，被认为具有抗肿瘤活性的 双重机制：(1)抑制微管解聚；(2)减弱bcI-2和bcI-xL的基因表达。紫杉烷诱导的微管稳定 化使细胞停留在细胞周期的G

7、 (2) M期，同时诱导bcI-2的磷酸化，从而导致细胞的级联反应，最 终导致细胞凋亡。多西他赛8的副作用主要包括：骨髓抑制，疲劳，脱发，腹泻，神经病变和血管 神经性水肿。(2) 卡巴他赛(Cabazitaxel)卡巴他赛(XRP6258; TXD258; RPR116258A)，是一种同多西他赛一样有效的与微管蛋白结合 的紫杉烷类药物。此外，该药在紫杉醇及多西紫杉醇抵抗的模型中亦表现出抗肿瘤活性。对P- 糖蛋白(P-gp)的高底物亲和性限制了紫杉醇和多西紫杉醇的药物有效性，而P-gP是一种三磷酸 腺苷(ATP)依赖性的药物外排泵，它能降低细胞内的药物浓度从而保护细胞。卡巴他赛之所以能 够被选

8、定用于临床开发，是由于其对P-gp的低亲和性，以及在临床前模型中表现出优于紫杉醇和 多西紫杉醇的血脑屏障渗透能力9。卡巴他赛不良反应包括发热性中性粒细胞减少(7.5%)，严重 腹泻 (6%)、疲劳 (5%)、恶心/呕吐(2%)、贫血(11%)以及血小板减少(4%)。(3) 米托蒽醌(Mitoxantrone)米托蔥醞是一种拓扑异构酶II抑制剂，通过抑制拓扑异构酶干扰癌细胞DNA的复 制、转录与修复。米托蔥醞同时通过氢键作用嵌入DNA的碱基之间，从而导致DNA交联 及断裂。米托蔥醌与其他蔥环类药物一样，常见的不良反应包括不同程度的恶心、呕吐、 脱发、心脏毒性、骨髓抑制等，其中骨髓抑制和心脏毒性为

9、延迟性作用。最严重的副作 用是不可逆的心肌病，并可能引起心衰10。(4) 雌莫司汀(Estramustine)雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸盐，是雌二醇17-P-磷酸氮芥衍生物。这种药物在 前列腺癌中一方面发挥雌激素的激素作用，同时通过抑制微管解聚并结合到核基质发挥 其细胞毒作用。虽然雌莫司汀单药在CRPC患者中活性有限，但其与其他抗微管类药物 联用能够表现出协同效应，如长春碱、紫杉醇和多西他赛。 雌莫司汀临床上可能会有 胃肠道毒性(包括恶心和呕吐，腹泻，消化不良等)，乳房胀痛或男子女性型乳房，下 肢水肿，血栓形成，和心血管死亡，发生率更高，程度也更为严重。 但其中性粒细胞 减少副反应的发生率和严

10、重程度则有所下降11。3. 免疫治疗Sipuleucel-T自体癌症一疫苗的制作过程是：采集每一位患者的含有抗原呈递细胞的一小部 分白细胞，将这些细胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(PAP-GM-CSF重组融 合蛋白)，然后将这些细胞重新回输。常见并发症包括轻度到中度畏寒 (54.1%)、发热 (29.3%)和 头疼 (16.0%)，这些并发症通常都是暂时性的12。4. 骨骼病变相关药物(1) 镭-223 (Radium-223)这种放射性试剂通过静脉注射，于骨转移部位选择性地结合新生骨基质，诱导肿瘤细胞的双链 DNA断裂。不同于发射B射线的姑息放射性药物，镭-223能够发射

11、高能a粒子。a粒子的作用距 离短，因此其对相邻组织的毒性作用可达到最小化。镭-223的耐受性良好，3/4级血液学毒性发 生率低(3中性粒细胞减少， 6血小板减少症，和13贫血)13。(2) 地诺单抗(Denosumab)在骨的微环境中，由肿瘤细胞分泌的生长因子诱导基质细胞和成骨细胞表达RANKL，RANKL则 是破骨细胞形成，发挥功能并且存活的重要中介。在前列腺癌的临床前模型中，抑制破骨细胞可以 防止骨转移的发生。地诺单抗是一种完全人源性单克隆抗体，通过特异性结合RANKL并使其失活发 挥作用。其发生低钙血症(13%)以及下颌骨坏死(ONJ)的概率较高(2.3%)14。(3) 唑来膦酸(Zol

12、edronic acid) 唑来膦酸是一种抗骨吸收药物，通过抑制破骨细胞的活化和功能从而阻断病理性骨吸收。二膦酸盐疗法可以打破骨溶解与肿瘤生长之间的恶性循环，从而保持骨骼健康，并可能延缓骨骼病变的 进展。然而，疾病整体进展、总生存期或生活质量并无明显改善。不良反应包括贫血，发热，肌 肉痛及颌骨坏死(ONJ) 15。对于有骨转移的CRPC患者，应用地诺单抗或唑来膦酸的最佳持续时间尚未达成共识，但下颌 骨坏死的风险与骨相关治疗时间有关。因此，建议使用地诺单抗或唑来膦酸持续超过两年者应特别 注意。二. CRPC分组处理策略（）不伴转移的 cRPC（MO-CRPC）1. 影像学分期及随访策略（1）对于

13、正在进行雄激素剥夺治疗且没有远处转移证据的患者，推荐行骨扫描以筛查骨转移灶。 同时，应随访胸、腹、盆部CT检查，以监测淋巴结及内脏的转移/进展情况。（2）PSA倍增时间较快（ 12个月），应每6-12个月行影像学检查。2. 治疗手段（1）对于MO-CRPC患者，推荐在定期评估的基础上调整内分泌治疗。（2）可根据患者情况选用第一代抗雄药物（氟他胺、比卡鲁胺）、雌二醇氮介、类固醇激素治 疗或抗雄撤退治疗。（3）对于部分患者，充分知情的前提下可考虑实施局部治疗手段，如前列腺癌根治术16或放疗17。（二）无症状或轻微症状的转移性CRPC（M1-CRPC）1. 症状评估 轻微症状定义为：可被对乙酰氨基酚

14、或非甾体类抗炎药缓解的疼痛。2. 治疗手段（1）加用或换用第一代抗雄药物，或是应用皮质类固醇类药物，均可使30%的患者出现一过性的 PSA下降（证据级别3C）。（2）行全雄阻断的患者应暂停服用抗雄激素药物，以检测抗雄治疗撤药反应。（3）阿比特龙1000mg qd+泼尼松5mg bid （证据级别1A）III期临床试验提示：对于不伴有内脏转移的无症状或症状轻微的M1-CPRC患者，阿比特龙可 显著延长影像学无进展生存期（16.5月vs.8.3月；HR 0.53;95%CI 0.45-0.62;P0.001）。此外， 阿比特龙能显著减缓疼痛的进展，推迟化疗和鸦片类药物的首次应用，同时也能推迟ECO

15、G评分的 恶化。研究最终提示阿比特龙能够显著延长总体生存时间4.4个月（HR 0.81, P=0.0033）5。（4）恩杂鲁胺160mg qd （证据级别1A）III期临床试验提示：与对照组相比，恩杂鲁胺能降低81%的影像学进展风险（HR 0.19;95%CI 0.15-0.23;P0.001），以及 29%的死亡风险（HR 0.71;95%CI 0.60-0.84;P0.001）。此外，恩杂 鲁胺能显著改善各次级终点，包括：推迟化疗的首次应用、推迟骨相事件的首次出现、推迟PSA首 次进展时间（HR 0.17;P0.001）、提高最佳总体软组织反应率（59%vs.5%;P0.001）及PSA下降 $50%的患者比例（78%vs.4%;P0.001）。同时，恩杂鲁胺还能显著减缓疼痛的进展、推迟阿片类 药物的首次应用及ECOG评分的恶化18。（5）多西他赛75mg/m2 q3w+泼尼松5mg bid （证据级别1A）TAX-327研究将1006名患者随机分入三个用药组:多西他赛75mg/m2 q3w；多西他赛30mg/m2 qw, 连用5周，休息1周后重复；米托蔥醌（对照组）。同时各组均加服泼尼松5mg*bid0研究发现： 每周给药的多西他赛方案并不能使总体生存时间获益（HR 0.91; 95%CI 0.75-1.11;P=0.36）。与 对照组相比，每3周给药的多