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1、抗肿瘤药物不良反应的调查与分析3.1 确定临床用药过程中所存在的问题本课题研究目的是对 306 例肿瘤患者病例资料进行多方面的调查与分析，旨 在调查分析肿瘤病人化疗时出现的各种不良反应，包括主要部位不良反应发生率 症状表现、预防及治疗情况；分析不良反应的影响因素，不同化疗方案之间的差 别，不良反应治疗后患者恢复情况，中药及免疫用药对不良反应的影响等。目的 在于指导临床更好应用化疗药物、合理选择化疗方案提供医学依据，实现抗肿瘤 药物用药个体化，从而提高肿瘤的治疗效果，减少或减轻抗肿瘤药引起的不良反 应，提高病人生存质量。3.2 资料与方法3.2.1 临床资料本文选取山东省立医院2009年7月到2
2、010年 5月进行化疗的肿瘤患者病例 306 例，其中男165 例，女141 例，年龄范围9-91 岁，中位年龄56 岁，采用序 号顺序逐一选择，其病理均经病理组织学证实，且病人均进行了药物化疗；疾病 分类，以原发肿瘤为准。共涉及21 种肿瘤病种，50 种肿肿瘤药物，51 种化疗方 案。而从肺癌的种类上则能看出肺癌的发病与大气污染和吸烟密切相关。本调查 还显示胃癌占消化道恶性肿瘤的首位，是全部恶性肿瘤的第三位，且男性多于女 性，比例为 3.5：1，中位年龄为 58 岁，有关报道称，我国每年死于胃癌约 16 万人。胃癌的发病率有增高的趋势。专家预测，未来十年亚洲将进入癌症发病高 峰，到2020年
3、亚洲人癌症发病率将增长 60%，世界卫生组织称，40%的癌症病人 可以通过锻炼、吃健康食品和不抽烟来预防，中国经济正快速发展，而且拥有 13 亿人口，所以，癌症预防对我们责任重大。3.2.2 研究方法查阅肿瘤患者病例，详细记录患者的病案号、性别、年龄、入院诊断、肿瘤 分期、原发部位、转移部位、住院天数、KPS评分、初次入院的化疗方案、化疗 时间、化疗用药信息（日期、剂量、用法、目的）、预防及治疗 ADR 用药信息、ADR 发生情况（表现、程度、时间、原因、治疗措施）、肿瘤患者感染发生情况 （时间、部位、用药前后体温变化、感染症状、可能原因、治疗措施、免疫测定、 恢复情况、相关因素）、肿瘤患者不
4、同化疗周期用药方案及 ADR 情况、肿瘤患者 化疗期间中药用药情况（化疗用中药、预防ADR用中药、治疗ADR用中药、免疫 调节用中药）等。根据调查结果，分析与抗肿瘤药不良反应有关的因紊如：预防 用药、治疗用药，及所采取的非药物预防措施等，并进行回顾性分析。最后对各 种数据资料进行整合、分析，总结抗肿瘤药物引起的不良反应及影响因素，比较 不同化疗方案及药物、年龄等因紊对不良反应的影响。3.3 调查结果分析3.3.1 抗恶性肿瘤药引起的各种不良反应共调查306 例患者，化疗次数计1167次，平均每人化疗次数 3.8 次，胃肠 道不良反应发生率为 54.3%（ 633 八 167）：血液系统不良反应
5、发生率为 34.7%（ 405/1167 ）；心脏系统不良反应发生率为 10.7%（ 125/1167 ）：神经系统毒性发 生率为 9.8%（114/1167）；其余系统发生率较低，（参见图 3-1）。60图 3-1 肿瘤化疗患者不良反应发生率恶心呕吐级别I度II度III度IV度图 3-2 恶心呕吐分级发生率比例表3-1 IIIW恶心呕吐及IIIW腹泻情况与年龄分布类别年龄范围（岁）列数（位）总人数所占比例IIIW恶心呕70154831.3合计11130636.3IIIW腹泻7094822.9合计4230613.7肿瘤患者骨髓抑制分级发生率比率I度II度III度IV度图 3-3 肿瘤患者骨髓抑
6、制分级发生率比率1 消化道不良反应：消化道上皮属于可更新且生长快的组织，大多数化疗药 物可刺激胃肠道上皮细胞抑制其生长，甚至有破坏作用，主要表现为恶心、呕吐， 另外还表现为粘膜炎，如口腔炎、食管炎、粘膜溃疡、唇损害等，还可引起腹泻 与便秘等。其中恶心、呕吐是最重要的。图 3-1 显示消化系统不良反应发生率为 54.3% ，发生率最高，其中以恶心呕 吐为主，1度一II度恶心呕吐分别占不良反应的27.4%、11.4%、11.3%、4.3%, （参见图 3-2）；其余消化系统不良反应还包括猫膜损伤引起的口炎、咽喉炎、 腹泻、腹痛等，共占消化道不良反应 5.3%。（1）年龄与消化道不良反应的发生：从表
7、 3 可以看出随着年龄的增加，级 恶心、呕吐、腹泻发生率明显增加， 50 岁一 70 岁是不良反应发生率高峰，病人 更易发生药物不良反应，但70 岁以后不良反应发生率又有所下降。这是因为 50 岁以后，老年人胃姗动和食管下段括约肌紧张度减低，胃排空慢，胃内残留量增 加，胃内压增高。且随年龄的增加，胃粘膜萎缩，主细胞、壁细胞减少；胃腺萎 缩，皱襄浅，胃肠平滑肌张力降低；胃肠血流量少，营养不良；内分泌功能改变， 肝药酶活性降低，药物代谢慢等，所以，老年人不良反应明显增加，严重恶心呕 吐、腹泻等发生率明显增加，特别是严重腹泻（III度一V度）均发生于50岁以 上老年人。但 70 岁以后，随年龄增加，
8、人体对药物的吸收明显减少，对药物及 其他刺激敏感性进一步降低，反应迟钝，同时 70 岁以后，老年人的内耳前庭功 能减退，所以，不良反应发生率下降。3.3.2 性别与消化道不良反应的发生表 3.-2 不同性别组消化道不良反应发生率性别I度II度III度W度合计女291525675男301610561从表3-2可以看出，性别对不良反应有一定影响，性别对轻度（I度、II度） 消化道不良反应影响不大，但严重消化道不良反应（III度W度），女性比男性发 生率稍高。这可能与女性体内促性腺激素或其他激素的作用有关，特别在女性月 经后期，对某些药物的代谢（氧化、还原、水解等）有一定的影响，药物不易排 泄或解毒
9、，易在体内蓄积，造成恶心呕吐，使消化道不良反应发生率增加。3.3.3 恶心呕吐的发生机理是一个复杂的病理反射过程，传统医学认为呕吐是因为化学物质对延脑的催 吐化学感受器（CTZ）的刺激，从而反射性的兴奋呕吐中枢所引起，同时呕吐刺 激也可沿脑中枢或周围神经直接传入呕吐中枢，并可通过旁路到达化学感受器引 起呕吐反射；位于第四脑室外侧缘的中枢化学感受器也参与多种药物或病理刺激 引起的呕吐反应；细胞毒性化疗药物可引起消化道猫膜尤其是回肠勃膜损伤，导 致肠上皮嗜铬细胞释放5 一 HT3,并作用于迷走神经的5 一轻色胺受体或通过兴 奋化学感受器传递递质，从而作用呕吐中枢引起呕吐反应。本调查中恶心呕吐发 生
10、率为 54.3%，与文献报道发生率 65 一 85%21 基本一致。肿瘤化疗引起的呕 吐包括急性呕吐、迟发性呕吐、预期性呕吐三种。急性呕吐指化疗后 24小时内 发生的呕吐，迟发性呕吐指化疗后24小时后至第5天、第7天发生的呕吐，预 期性呕吐指患者在第一个化疗周期中经历了难受的急性呕吐后，在下一个化疗周 期即将开始之前发生的恶心呕吐，这是由条件反射和精神因素引起的呕吐。恶心、 呕吐不但影响病人的情绪和进食，甚至造成营养、代谢障碍和其他并发症。3.4 个案分析 某患者，女，65岁，化疗期间应用激素出现高热、腹泻等现象，测其白 细胞为正常值（如5.5*1护）。停用激素2天后出现了白细胞下降现象，此时
11、选 用了粒细胞集落刺激因子等升白药，并给予抗生素控制感染，进行脂肪乳、氨基 酸营养，并进行补液等补充电解质， 4 天后，恶心呕吐减轻、腹泻已止，大便仍 有白细胞， 8 天后，胃肠道反应已缓解、骨髓抑制已恢复。分析：许多患者化疗 期间使用了激素，激素与异丙嗦等合用在化疗中能够起到很好的止吐作用。但激 素可诱发和加重感染，在化疗期间应用激素可掩盖骨髓抑制现象。 某患者，女，58岁，因肺癌术后化疗后8年余，乏力加重，右下肢水肿1 个月入院，给予胸腔抽液、抗感染、平喘、营养等多种支持治疗，因患者食欲差 给予甲轻孕酮 250mgpoqd， l 周后，出现阴道出血，量少，为暗红色，腹部 B 超 显示无明显
12、异常。分析：该患者己停经 11 年，用甲轻孕酮一周后，出现阴道出 血。考虑停用甲基泼尼松龙引起的阴道出血证据不足，查询甲轻孕酮的不良反应， 可见女性阴道出血、经量改变、闭经、子宫糜烂性或子宫分泌异常；内分泌系统 可见水肿、体重变化、男性女性化，也可出现类肾上腺素皮质醇反应。所以患者 出现阴道出血可能是孕激素甲轻孕酮的作用，提示我们应关注孕激素不良反应。3.5 存在问题与建议3.5.1 存在问题本次调查为病例调查，所有信息是以病例资料为依据，调查中发现了许多问 题： 不良反应记录不统一，无标准的格式。如无固定的位置等。 记录不完整、不具体。 记录前后矛盾。如对消化道呕吐采取药物治疗措施应记为II
13、I度，可有的 记为 I 度。 出院后不良反应情况没有记录。 人为因素影响，有的是医生记录，有的是护士记录，有的是根据病人自述 记录，记录情况各有差异。3.5.2 建议针对调查中出现的问题，建议从以下几个方面进行干预，进一步建立和完善 医院抗肿瘤药物不良反应报告制度，减少或预防不良反应的发生，提高肿瘤化疗 的效果。具体建议如下： 提高重视程度，把不良反应记录制度化； 将不良反应记录格式标准化；在病历固定页码填写抗肿瘤药物不良反应情 况； 加强不良反应培训。 经常组织医护人员进行药品不良反应培训，每月应有学习记录。做好病 人出院后的药品不良反应随访记录。 加强医护药患之间的联系，医护人员应与临床药师或其他药学人员联系， 沟通患者，及时了解不良反应信息，共同探讨引起不良反应的原因，提出合理化 建议。临床药师应定期收集抗肿瘤药物不良反应，并定期分析影响因素，参与查 房，提出合理化建议。提高临床医、护及药学服务人员的意识要大力提高临床医生、护理人员和药学人员的服务意识，增强服务观念。医护人员要进一步提高对不良反应报告制度的认识。 3.采取临床干预加强临床干预，定期检查不良反应情况并及时反馈。组织临床药师参与 化疗方案的制定及不良反应的观察、记录及反馈等工作做到不良反应具体化、条 例化、制度化。
