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1、中药注射剂基本知识一、概述（一）概念注射剂（Injectiones ）俗称针剂。指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液。（二）类型1、无菌溶液（如参麦、生脉等 ）；2、无菌乳浊液（如莪术油注射液、鸦胆子油静脉乳 ）；3、无菌混悬液；4、无菌粉末（如穿琥宁）。（三）组成药物+附加剂+溶媒+特制容器（四）给药途径1、皮内；2、皮下；3、肌肉；4、穴位；5、静脉；6、脊椎腔等。（五）优点1、药效迅速，作用可靠，药物立即进入组织、血管或器官，不受消化系统及食物的影响。2、适于不宜口服给药的患者，如神昏、抽搐、痉厥、消化功能障碍等。3、适于不宜
2、口服的药物，如不易被胃肠道吸收的药物；具刺激性的药物；易被消化道破 坏的药物，如天花粉结晶蛋白粉针等。4、定位发挥药效，如消痔灵注射液用于痔核注射。5、穴位注射发挥特有疗效，如鱼腥草注射液，利水消肿，抗菌消炎，用于鼻炎的治疗。6 、较其它液体制剂容易贮存（因无菌、隔离空气） 。（六）缺点1、部分药物注射时疼痛；2、给药不方便；3、由于不经过机体的消化吸收而直接进入静脉，使用不当易发生危险，故对质量要求高；4、制造工艺复杂，造价高。（七）中药注射剂的发展概况中药注射液已有 60多年历史，最早为 30年代的柴胡注射液，用于感冒、发烧的治疗。 60年代研制出抗601注射液，茵桅黄注射液， 201-2
3、（板兰根）注射液等 20多个品种。70 年代进入大发展时期，有关资料报道总数达 700 多种，由于多数质量不过关，副作用大， 文革后渐受冷落，给医生留下了不好印象。 1977 年版中国药典共收载了疗效确切的中 药注射液 23 种，也有一些被纳入省市药品标准中，例如单方制剂莪术油、穿心莲、人参、 丹参、山豆根总碱、丁公藤注射液。复方制剂用于静脉给药的，据不完全统计约有 30 余种中药注射剂具有高效、安全、低毒的特点，是发展中医药，解决中医急症用药的方向， 已愈来愈受到人们的重视。由于中药注射剂的根本问题是质量问题，因此， 1993 年卫生部 出台了中药注射剂研究指导原则，说明国家也越来越重视、规
4、范中药注射液的研究、 生产。95 版中国药典及卫生部药品标准中收载了多种中药注射剂，且许多中药注 射剂被列为全国中医医院急诊科室必备中成药，如鱼腥草、生脉、参麦、清开灵、参 附、灯盏花、血塞通注射液等。二、中药注射剂的基本知识（一）分类1、按物态分：（1）液体注射液（包括水针和油溶液）（2）注射用粉针（灭菌粉末） 2、按给药部位分：(1) 皮内注射剂：常用于过敏试验及疾病诊断(2) 皮下注射剂：主要是水溶液型(3) 肌肉注射剂：油注射液吸收缓慢而均匀，可起延效作用。(4) 静脉注射剂：起效最快，常作急救、补充体液和提供营养之用，大剂量称 输液剂，多 为水溶液，如 0.9 氯化钠注射液等，不应加
5、抑菌剂。(5) 脊椎腔注射液、腔隙注射剂(二)质量要求1、无菌；2、无热原；3、澄明度(异物检查)：不得有肉眼可见的混浊或异物，但混悬液及乳浊液除外；4、PH值与血浆相等或相近(pH4.9)；5、渗透压与血浆相等或相近(偏高)，尤其输液剂；6、安全性、刺激性、溶血、过敏、毒性应符合药典规定；7、稳定性：贮存期内安全有效。( 三 ) 热原 微生物产生的，引起恒温动物体温异常升高的致热物质。主要指细菌的内毒素，存在于菌 体细胞。故防止细菌污染、增殖，在中药注射液的生产中尤为重要。( 四 ) 热原反应大于 10m1 的注射剂进人人体后， 30-60min 内病人出现发冷、颤抖、发热、出汗、昏晕、呕
6、吐，严重者危及生命的一种反应称为热原反应。( 五 ) 热原的基本性质1、水溶性、不挥发性，但可随水蒸汽的雾滴夹带而入蒸馏水中，故蒸馏水器具要有隔膜装 置。2、耐热性：一般250C, 30min可完全破坏，有的150C，数小时不裂解。3、免疫原性：能与血管壁细胞的磷脂强力结合成为致敏原。4、带电性5、滤过性：体积15nm，能通过一般滤器。（六）被热原污染的途径1、从溶媒中带入（要用新鲜注射用水，随蒸随用，不新鲜的注射用水可能被微生物污染）2、从原料中带入（有的药品适于微生物生长）3、从用具或器皿中带入（配制装置 ）4、制备过程中污染5 、灭菌不完全或包装不严6、临床使用过程中带入（七）注射剂的附
7、加剂及质量要求除主药以外，能增加注射剂的稳定性与有效性的物质称为注射剂的附加剂。要求：1 、 对机体无毒；2、与主药无配伍禁忌；3、不影响主药的疗效及含量测定。（八）附加剂的种类1 、增加主药溶解度的附加剂：（1）吐温80，肌注中常用，静脉中慎用或少量使用，因有降压或轻微溶血，但鱼腥草注射 液中使用了吐温 80，用量较小。（2）胆汁，大于 10时，具清热消炎作用。（3）甘油，如大黄中的鞣质，以 1 5 甘油增溶。2、帮助主药混悬或乳化的附加剂，如豆磷脂在莪术油注射液中即为乳化剂。3、防止主药氧化变色的附加剂：(1) 抗氧剂：如 Na2SO3(2) 惰气：如 N2CO2( 高纯度)(3) 金属络
8、合剂4、抑制微生物增殖的附加剂5、调节 pH 值的附加剂6、调整渗透压的附加剂7、减轻疼痛的附加剂(九) 注射剂的制备1、有效成分明确的，可根据情况直接提取，如元胡注射液，直接提取生物碱配制2、有效成分不清楚的制备方法很多，常用的有：(1) 水醇法：水提取醇沉淀(多次)除杂质，配制，鞣质不易除尽。(2) 醇水法：醇提取水沉淀除杂质，配制。(3) 蒸馏法：如鱼腥草注射液挥发油的提取。3、工艺流程：(十)注射剂的容器1、单剂量装小容器，俗称安瓿( ampule )，多以硬质中性玻璃制成，其容积通常有 1、25、10、20m1 等规格。广泛采用的是有颈安瓿和曲颈安瓿，国内较有前途的是刻痕色点曲 颈易
9、折安瓿。2、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶，瓶口胶塞上另加铝盖密封，常用的有 5、10、20、30 及50m1 等规格，亦可用来分装注射用粉末或疫苗及血清等生物制品。3、大剂量容器常见的为输液瓶，一般有 500 或 1000ml 规格，又称盐水瓶。 （十一）注射剂容器的质量要求1、无色透明（特殊除外），便于检查注射液澄明度及变质情况。2、具低膨胀系数和优良的耐热性，使其在生产过程中不易冷爆破裂。3、足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造 成破损。4、具较高的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被药液侵蚀。5、熔点较低，易于熔封。6、不得有气泡、麻点与砂粒。（十二
10、）水蒸气蒸馏法本法为提取挥发性成分常用的方法，适用于含挥发油或其他挥发性成分的药材，如莪 术、鱼腥草。常规方法是将药材粗粉或碎片，加入蒸馏器内，加适量水待充分膨胀后，直 接加热蒸馏或通水蒸汽蒸馏。药材中的挥发性成分随水蒸汽蒸馏而出，收集馏出液备用。 当药材中挥发油含量较高时，馏出液中的挥发油可分离，若需配制比饱和溶液更浓的挥发 油水溶液，可加增溶剂吐温80 增溶。（十三）水醇法（水提醇沉法）依据中药中大多数成分既溶于水又溶于醇的原理，利用其在水中或乙醇中溶解度不同 的特性，先以水为溶剂提取药材中有效成分后，再用乙醇沉淀除去其中杂质，以纯化药液。 如药材中所含生物碱盐、贰类、有机酸盐、氨基酸、某
11、些多糖等易溶于水和醇，当药材用 水煎煮时可被提出，但同时也煎出了许多水溶性杂质，如淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、 色素等，它们在醇中溶解度小，故加入乙醇可部分或绝大部分沉淀除去。通常当含醇量达 50%60%时淀粉可沉淀除去，含醇量达75 %时，可除去蛋白质，含醇量达80%85 %时, 可除去全部蛋白质和多糖。但鞣质、水溶性色素、树脂等不易安全除尽，是使注射剂不稳 定和常引起过敏反应的重要因素。水醇法较普遍地用于中药注射剂原液的精制，但醇沉去除的成分不能一概认为是杂质， 醇沉去杂时可能要损失部分有效成分而影响疗效，如目前市场上消化量较大的黄芪注射液， 其生产工艺即采用水醇法，两次使用醇沉，第二次乙
12、醇浓度达75%85%,使得黄茂中所 含的多糖（APS ）几乎全部被除去，而黄芪多糖的药理活性，尤其是在增强和调节机体免疫 方面的药理活性是非常强的，应该予以保留，因此 999 黄芪注射液增加了保留黄芪多糖的 生产工艺，在治疗效果上更占优势。中药注射剂的制备除水蒸汽蒸馏法、水醇法外，还可采用 醇水法、双提法（蒸馏法 水醇法）、透析法、超滤法等。（十四）鞣质及除鞣质的方法天然鞣质广泛存在于植物的根、茎、叶、皮、果实中，是多元酚的衍生物，既溶于水 又溶于乙醇，有较强还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热情况下，可发生水解、氧化、 缩合反应，产生水不溶性物质。中药水提液中所含鞣质用醇沉淀不易除尽，故往往
13、灭菌 （加 热）后会有沉淀，影响注射液澄明度。鞣质又能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，含有一定量 鞣质的注射液肌注使局部组织发生硬结、疼痛，因此，注射液中的鞣质必须进一步除去，目前常用的方法有：1、明胶沉淀法利用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀的方法。2、碱性醇沉法利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。3、聚酰胺吸附法利用聚酰胺分子内存在的酰胺键，可与酚形成氢蹬，而有吸附作用来达到 除去鞣质的目的。（十五）质量检查及控制的主要内容1、装量2、澄明度3、热原检查4、无菌检查5、pH 测定6、有效成分鉴别7、含量测定8、蛋白质检查9、鞣质检查10、草酸检查11、K+
14、检查12、重金属测定13、溶血检查14、过敏试验15、刺激性试验16 、 急毒、慢毒17、 炽灼残渣18、 渗透压（静脉用大规格）（十六）中药注射剂存在的主要问题及对策1、澄明度，如出现沉淀、乳光等问题，原因如下：（1）杂质：主要是鞣质及树脂类，因其既溶于水又溶于醇，不易除尽。可在工艺上同时采用 多种除杂质的方法来解决。c亠匚色泽变深但二鯛或舔红（沉淀）树脂类（酸性树脂），微溶于水，影响澄明度1罩氧似聚合沉淀酸性化合物(2) pH值：某些成分的溶解性与PH相关，pH值不当，则易产生沉淀，因此一般有效成分是碱性的(如生物碱)，药液宜调偏酸性，反之亦然。(3) 温度：中药注射液中所含高分子杂质呈胶
15、体分散状态， 具热不稳定性及动力学不稳定性。 致使中药注射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉淀，因此在注射液灌封前，采用流通蒸气100C或热压处理30min，再冷藏放置一定时间， 加速胶体凝结、滤过，灌封 (热处理冷藏法) 。(4) 注射液浓度过高或配伍影响有些成分在水中溶解度不大，经灭菌和放置，可有部分析出，此时可加增溶剂，例如 复方三黄注射液。银花(含氯原酸)、黄连、黄柏(含生物碱)酸+碱一沉淀(5) 引起乳光的原因药液中挥发油及挥发性成分较多时，水溶性差，微量即饱和，如莪术油、鱼腥草、紫 胡注射液，生产中往往有乳光现象。多数挥发油含酚醛基，遇光及空气易氧化，产生乳光， 同时产生沉淀、色泽变浑，解决方法：加抗氧化剂。另一原因可能为附加剂质量差。2、疗效不稳定问题影响中药注射液疗效的原因主要有：(1) 药材来源问题：同名异物、产地、采收时间、用药部位、加工过程、贮存
