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1、附件1抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则（征求意见稿）家药品监督管理局药品审评中心2020年7月目录一、前言二、背景三、联合开发依据3.1 合理性依据 23.2 单药临床数据 3四、临床试验设计 44.1 探索性试验 44.2 确证性试验 64.3 其它设计考虑 12五、总结 13六、参考文献 1312345678910111213141516171819202122一、前言抗肿瘤药是当前全球新药研发的热点之一，随着新药研 发的进展，肿瘤治疗手段不断增多、总体疗效逐渐提高。由 于肿瘤的复杂性，不同机制、不同靶点的药物联合治疗仍然 是提高疗效和克服耐药的重要手段。目前抗肿瘤联合治疗的 药物开发
2、十分活跃，甚至有从早期临床试验阶段即进入了两 个或多个创新药的联合开发。合理的联合治疗可以为肿瘤患 者带来更好的治疗选择，但是不恰当的联合开发将增加受试 者的风险、降低临床研发效率，浪费时间、财力和医疗资源， 反而阻碍了真正有效的联合治疗药物开发。为此，建立科学 合理的联合治疗开发路径至关重要。美国食品药品监督管理局(Food and Durg Administration, FDA)于2013年发布了两种或两种以上新药联合应用的共 同开发行业指南1，对抗肿瘤药联合开发的临床试验设计提 供了一般性的指导性意见。随着近年来我国在研抗肿瘤新药 种类不断增多，研发环境日趋复杂，急需制定适合我国当前
3、研发水平和监管环境的相关技术指导原则，明确抗肿瘤药联 合开发的临床试验设计和获益考虑。二I匕日二、背景联合治疗的目的通常为提高疗效、降低不良反应，或提 高治疗便利性。对于肿瘤治疗领域，联合治疗的核心目的主 要是提高疗效。因此，本指导原则讨论的是以提高疗效为主要目标的抗肿瘤药联合治疗的临床试验设计。在开展抗肿瘤 药的联合开发前，应首先具备充分的联合治疗合理性依据作 为联合开发的理论基础，再根据各自单药的临床试验数据特 征综合研判，基于科学证据开展联合治疗临床试验。23242526272829303132333435363738394041424344本指导原则将依据不同的联合治疗临床试验阶段，阐
4、述 抗肿瘤药联合开发的试验设计原则和获益评价，以期为抗肿 瘤药联合开发提供参考，科学有序研发。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随 着科学试验的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与 更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物 临床试验质量管理规范(good clinical practice, GCP )国际人 用药品注册技术协调会( international conference on harmonizagtion, ICH )和其他国内已发布的相关指导原则。三、联合开发依据在开展联合给药的探索性临床试验前，应具备联合开发 的合理性依据，通常包括：(1)联合开发机
5、制的合理性依据 2；(2)拟联合方案的单药临床数据2。3.1 合理性依据机制基础是抗肿瘤药联合开发的立题合理性依据。在联 合开发前，申请人应在深入探索和研究单药作用机制的基础 上，开展联合开发的机制研究，同时，鼓励积极探索预测联 合治疗有效患者人群的生物标志物。45464748495051525354555657585960616263646566原则上，新药联合开发的合理性依据应来自于产品自身 的非临床试验结果，如已有同靶点产品的临床试验结果支持 其联合作用机制，也可作为参考依据。非临床研究数据的常 规要求遵循ICH S93及其Q&A。3.2 单药临床数据获得相对充分的各自单药的临床数据，将
6、为科学合理的 联合用药剂量选择、给药时序拟定、安全性风险控制等设计 提供依据。在进入首次联合治疗前，应获得拟联合新药相对充分的 单药临床药理学和安全有效性数据，包括人体药代动力学 (pharmacokinetics, PK )参数、安全剂量范围、剂量-暴露量 -效应关系，拟定的二期推荐剂量( recommended phase II dose， RP2D )，以评估拟联合药物之间可能存在的药物相互作用(drug-drug interaction, DDI )重要器官毒性叠加等风险。依 据单药临床试验数据，考虑联合治疗的剂量递增设计和风险 控制。对于各单药均具有抗肿瘤活性的新药，在联合开发前，
7、推荐在目标适应症获得初步的单药有效性数据，作为后续析 因设计参考。对于非临床研究结果表明不具备显著抗肿瘤活性，但与 其他抗肿瘤药联合使用可能提高疗效的药物，在符合伦理和 相关技术要求的情况下，可在健康受试者中开展单药的临床药理学研究，进一步支持在肿瘤受试者中开展联合治疗试验 四、临床试验设计67686970717273747576777879808182838485868788基于深入的机制研究数据、探索联合开发的临床优势， 并最终确证临床价值是抗肿瘤药联合开发临床试验设计的 总体原则。联合用药的探索性试验和确证性试验在研究目标 和设计等方面存在不同关注。4.1 探索性试验抗肿瘤药联合开发的探
8、索性试验阶段，目标是探索联合 治疗剂量（包括用药时序）、潜在获益人群并探索联合治疗是 否有效、是否增效，为确定进入确证性试验的联合治疗方案 提供合理性依据。探索性研究中重点需关注联合爬坡设计、 疗效析因和受试者的风险控制。4.1.1 爬坡设计应依据已获得的单药临床药理学评估DDI风险，吉合单 药的安全性特征，设定联合治疗的起始剂量和剂量递增设计 对于新药A联合标准治疗（standard of care, SOC ）的情形， 通常可选择A药物单药RP2D以下剂量（如1/2 RP2D ）作为 起始剂量与SOC联合；对于两种新药A和B联合的模式， 通常在两药各自的RP2D剂量下选择合适的起始剂量开展
9、联 合探索，根据两药不同的安全性特征和安全窗范围选择剂量 递增策略，探索联合给药的合理剂量。除联合剂量外，建议关注拟联合药物的作用机制、PK/PD8990919293949596979899100101102103104105106107108109110及安全性特征，综合考虑给药时序的合理性。4.1.2 析因考虑联合治疗的核心评价点为联合用药的合理性，因此，疗 效析因是联合开发评价的核心要素，析因设计的思路应贯穿 抗肿瘤联合开发的始终。在早期探索性试验中就应特别关注 联合治疗是否增效可采用前瞻性小样本随机对照、历史 数据对照或真实世界数据等多种方式比对析因，提供联合治 疗增效的证据。在探索性
10、研究阶段进行充分的疗效析因研究将有助于简化确证性试验的方案设计。例如，目标适应症中A和B均 为未上市新药，前期已有充分数据显示 A 和 B 的单药疗效均 显著低于SOC，但联合治疗疗效可能优于SOC，可依据前期 充分的疗效析因试验结果，在确证性试验中采用 A+B vs SOC 的设计，不设置 A 和/或 B 的单药治疗组。早期研发中还应关注另一种情形：如计划开发 A+B 联 合治疗模式，而 A 的同靶点产品单药在目标适应症已获批， 则单药 A 应具备独立成药的能力，应当在探索性试验重点关 注 A 的成药性以及联合 B 的临床价值，避免 A 因疗效原因 无法单药成药（目标适应症的有效性劣于已上市
11、的同靶点或 同类多靶点品种）、需联合 B 才能优于 SOC 的情况。任何可能情况下，均应关注联合治疗是否增效，高效率 确定进入确证性试验的联合模式。1111121131141151161171181191201211221231241251261271281291301311324.1.3 风险控制联合治疗会增加受试者的风险，需特别关注受试者的风 险控制，建议针对联合治疗制定临床试验期间的风险控制计 划。依据拟联合药物的药效学机制、靶点毒性/不良反应机制、 药物相互作用风险等背景，综合评估联合治疗的可能安全性 风险。在方案设计的入排标准、重要的联合用药风险的预防、 识别、监测和干预等细节予以考
12、虑，明确风险管理措施，并 根据前期获得的临床试验安全性数据不断完善风险控制计 划。4.2 确证性试验抗肿瘤药联合开发的确证性试验阶段，目标是确证联合 治疗对于目标患者人群的获益风险比显著大于单药治疗或 者标准治疗。因此，应通过合理的研究设计确证联合治疗的 合理性。在开展拟支持注册的联合用药关键研究前，申请人 应首先评估前期临床试验数据是否充分。4.2.1 支持性数据的考虑在开展确证性试验前，应具有相对充分的探索性临床试 验数据支持联合治疗的剂量选择、给药时序和安全性。任何 可能情况下，应在目标适应症获得联合增效的临床试验数据， 如 A+SOC 优于 SOC ，或 A+B 优于 A 同时优于 B
13、 的证据。对于不太可能在早期小样本探索性试验中获得联合用133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154药增效依据时，可借鉴同一个瘤种晚期患者人群的获益证据， 设计并开展相对早期患者人群的联合用药试验。例如，采用 晚期非小细胞肺癌患者中获得的联合增效证据支持在可手 术切除的非小细胞肺癌的辅助/新辅助治疗中进行联合研发。4.2.2 试验设计和获益考虑经过评估，前期探索性临床试验数据支持进入确证性试 验的联合治疗，将依据前期疗效析因试验结果、目标适应症 的临床实践和同靶点药的研发注册进展，综合考虑确证性试 验的方案
14、设计，当前有 A+SOC、A+B 和 A+B+SOC 三种常 规模式：（1）A+SOC 模式A+SOC 是最常见的联合开发模式。此情况下，应在目标适应症普遍接受的临床终点（如OS ）或广泛采用的替代硏究 终点（如PFS ）对比SOC士安慰剂取得优效以证实临床获益。（2）A+B 模式采用A+B模式（A、B均非SOC时），根据目标适应症的前期疗效析因试验结果、单药疗效及同靶点产品的临床试 验数据，综合考虑试验设计。通常有三种临床研发模式：1） 三臂设计试验如果A在前期试验显示疗效显著优于B ,且A药的同靶 点产品在目标适应症已获批时，须考虑三臂设计：A+B vs A vs SOC。通常须证实A+B优于A，且A优效、等效或非劣155于SOC以确证A+B的临床价值及处方合理性。A与SOC采156用优效、等效或非劣设计取决于A的同靶点药品的注册试验157 结果（图 1）。158 如果A在前期试验显示具备单药成药潜力，旦目标适应159症尚无A的同靶点产品获批时，同样须考虑三臂设计：A+B160 vs A vs SOC。此时证实A+B优于A和SOC通常即可支持161 A+B的联合治疗合理性，此时可进行A和SOC的描述性统162 计比较，不进行严谨的统计学设计（图 1）。1641、A+B模式确证性试验三臂设计及获益考虑1652 ）同期RCT试验166如果A在前期试验
