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1、Ras基因调控异常与肿瘤的关系以及与p35的协同作用摘要： 与肿瘤相关的Ras原癌基因家族主要分为3类:H-Ras、K-Ras和N-Ras, 介导生长因子、细胞因子和多种细胞外信号的信息通路, 对细胞的增殖、分化、 凋亡等多种生理过程oras基因点突变，导致Ras蛋白异常活化，激活下游信号分 子, 造成细胞生长失控而无限制地增殖, 进而引起肿瘤。肿瘤发生是抑癌基因失 活和原癌基因激活共同作用的结果。其中P53基因是最重要的抑癌基因，它和Ras 基因协同作用，控制细胞增殖、细胞程序性死亡、细胞运动、炎症反应以及血管 生成等。关键字：ras基因肿瘤P53基因协同作用肿瘤在本质上是基因病，肿瘤发生的
2、根本原因是机体在基因水平上失去了对 细胞生长的正常调控作用。到目前为止, 人类已经发现了许多与肿瘤发生相关的 基因，包括抑癌基因和原癌基因两大类。其中抑癌基因P53与原癌基因Ras是在 肿瘤发生过程中突变率较高的两个基因。它们在肿瘤发生和转移上具有协同作 用。1 ras基因ras基因家族成员有H - ras、K- ras和N - ras三种，属细胞内信号传导 蛋白类原癌基因。人类大多数细胞中都表达ras基因，尤其在不成熟细胞和某些 末期分化细胞中有高水平表达,且其表达具有组织特异性:H - ras主要表达于表 皮和骨骼肌腺。，K- ras主要表达于大肠和胸腺，N - ras主要表达于男性胚胎
3、时期的胸，三种ras基因结构相似，都含有4个编码的外显子和一个5末端不表 达的外显子，编码由189个氨基酸组成的结构相似的蛋白，分子量为21KD，通称 p21Ras 蛋白。1.1 ras基因的调控机制正常情况下，ras有活化和非活化2种形式。与GTP结合时，为有活性状态； 而与GDP结合时，为无活性状态。两种活性状态之间的转换，主要由RasGTP酶 活化蛋白和Ras鸟嘌吟核苷酸交换因（RasGEFs）两类分子调控RasGAPs具有GTP 酶活性，能水解GTP成GDP进而使Ras蛋白失活;而RasGEFs作用正好与此相反， 可使Ras蛋白处于活性状态。一旦基因发生点突变或异常扩增，致Ras蛋白异
4、常 活化，降低了Ras蛋白GTP酶活性，不能迅速分解GTP，使正常非活化的Ras蛋白 在信息传递后仍不失活, 激活下游信号分子, 造成细胞生长失控而无限制地增殖, 进而引起肿瘤。正常的Ras信号转导系统包括:Ras活化、Ras蛋白生成及信号转导、Ras下 游效应分子。在其上游有依赖Grb - Sos的Ras激活通路，下游靶点有Ras/ MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路、Rho/ Rac通路及一些潜在的靶点。其中 Ras/MAPK信号转导通路是一个典型的核内激活转录因子的级联反应通路。目前广 泛流行且被普遍接受的Ras/MAPK转导通路的模式途径是：表皮生长因子 (epidermal grow
5、 th fac tor ,EGF) 表皮生长因子受体 (epidermal grow th factor receptor ,EGFR) f Ras f丝氨酸激酶Raf f Raf激酶磷酸化MAPK激酶 (MAPK kinase ,MKK) fMAPK f细胞生长。Ras/MAPK信号转导通路中的某一信号 分子的异常改变均可能影响该信号通路的调控功能oRas在该通路中的主要功能 是将生长因子与Raf - MKK - MAPK细胞信号转导相偶联，诱发早期反应基因的表 达。研究表明, Ras/ MAPK信号转导途径失控与肿瘤细胞的恶性增殖、异常分化、 凋亡受抑、血管形成等密切相关。1.2 ras基
6、因突变与肿瘤的关系目前，已经明确与ras突变有关的人类肿瘤如胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠 癌、非小细胞肺癌和急性髓细胞白血病等10余种，而且ras突变位点多集中在第 12, 13, 59和61位氨基酸。其中90%胰腺癌有K-ras突变；60%未分化甲状腺 乳头状瘤有H-ras ,K-ras及N-ras突变；44%结肠直肠癌有K-ras突变；33%非 小细胞肺癌有K-ras突变；30%急性髓细胞白血病和肝癌有N-ras突变。而在肾 癌中，只有10%发生ras突变。可见，ras突变最常发生在胰腺癌、未分化甲状 腺乳头状瘤、结肠直肠癌、肝癌等实体瘤和急性髓细胞白血病中。2 p53与Ras在肿瘤发生中的
7、协同作用研究发现，肿瘤发生过程中抑癌基因p53与原癌基因Ras之间存在复杂的 相互协同作用。根据目前的文献报道，p53与Ras之间的协同作用可以分为3 种：第一，p53对Ras的调节作用；第二，Ras对p53的调节作用；第三，p53和 Ras 共同调控某些与肿瘤发生相关的关键基因。2.1 p53 基因p53 基因是最重要的抑癌基因 , 其编码产物是核转录因子。正常条件下 , p53 蛋白在细胞内的含量维持在一个较低水平 , 当细胞发生 DNA 损伤或者原癌 基因突变激活时, p53 会接到上游应激信号, 在细胞内的含量随即升高 , 引发 下游一系列的应激反应,如通过p53/p21/Rb的细胞周
8、期调控通路阻滞细胞周期, 促使损伤细胞的修复；通过p53/Bax凋亡调控通路促进异常细胞的凋亡，另外 p53 的应激还涉及到维持基因组稳定、细胞自噬、抑制肿瘤血管生成、调节代谢、 调控生殖等。绝大多数的肿瘤当中都发生了 p53 信号通路的失活, 在所有恶性肿瘤中 , p53基因的突变率超过了50%,而且突变位点多位于DNA结合区。p53突变引起 的异常现象包括：原有的正常功能(如抑癌作用)缺失；突变P53获得了一些类似 癌基因的功能，促进肿瘤的形成及转移等，即突变P53获得性功能等。2.2 p53与Ras之间的协同作用p53是突变率最咼的抑癌基因，Ras是突变率最咼的原癌基因。多种肿瘤的 发生
9、是抑癌基因P53突变失活和原癌基因Ras突变激活共同作用的结果。2.2.1 p53对Ras的调控在正常的生理条件下，p53通过ATF3、BTG2、NF-k B以及microRNA-34a等 使Ras-GTP的含量维持在正常水平，p53和Ras在细胞中的含量都会稳定一个 动态平衡的水平。首先，BTG2与p53蛋白和H-RasV12结合，从而形成一个复杂的复合体 p53-BTG2-H-RasV12,导致H-RasV12更多的与GDP结合而处于非激活状态；而 ATF3则是与Ras下游的一些目的基因的启动子区DNA结合，从而来抑制这些与 癌症相关基因的表达。另外，由于炎症反应调控因子NF-k B的激活
10、可以通过增强细胞增殖、转移、 逃逸以及血管生成来启动肿瘤的发生。癌基因Ras可以通过肿瘤坏死因子受体相 关因子6(TRAF6)导致NF-k B的过表达，说明NF-k B是Ras的下游靶件。WT-p53通 过糖酵解途径抑制NF-k B的激活，从而调控Ras基因。同时，因为GTP是Ras激活所必须的辅助因子，在发生DNA损伤的情况下，p53 诱导的microRNA-34a的表达通过对GTP合成限速酶IMPDH的调控，使Ras信号 尽量维持在较低水平， 避免了异常细胞的过度增殖。222 Ras对p53的调控首先，癌基因Ras可以通过诱导pl4ARF的表达抑制HDM2,从而增强p53的稳 定性。因此，
11、原癌基因Ras的突变激活会诱导p53介导的细胞衰老和细胞凋亡。 另外Ras-Raf-MEK-ERK信号可以通过经典的cyclin D1 /Cdk4-Rb-E2F通路和转 录因子Dmp1来激活ARF,从而加强p53对癌基因信号的应激效应。同时，癌基因K-Ras可以通过诱导Snail的表达来抑制p53的功能。Snail 基因编码产物是具有锌指结构的转录因子 , 在细胞水平调节细胞间的黏附 , 其 过度表达会导致上皮细胞-间充质细胞转换(EMT)并且可以增强细胞的抗凋亡能 力，从而引起肿瘤的发生发展、侵袭和转移。激活的K-Ras诱导ATR的表达，进 而使Snail大量表达,Snail与p53的结合域
12、相结合从而抑制了p53的功能。所 以K-Ras可以从p53的监控下逃逸出来，避免了由p53引发的细胞衰老和凋亡， 从而导致肿瘤的发生。另外,对于肿瘤发生过程中Ras和p53突变的先后顺序，有学者提出，癌基 因如Ras的激活通过DNA的过度复制激活了 DNA损伤调控反应(DNA damagecheckpoint response， DDR)， 从而 引 发癌 基因 诱导 的 细 胞衰老 (Oncogene-induced senescence, 0IS)。但是癌基因Ras长期的持续性激活又会 引发DDR选择性失活，可能成为抑癌基因p53突变的筛选压力，导致癌基因诱 导的细胞衰老程序(OIS)受阻
13、并最终导致肿瘤形成。2.2.3 Ras和p53对一些关键基因的共调控作用2.2.3.1突变的p53、Ras共同调节RhoARhoA是Ras超家族的成员之一，其编码产物是小G蛋白。RhoA是细胞运动 性的主要调节因子之一，与肿瘤细胞的转移密切相关。正常p53可以使RhoA的负 调控因子RhoGAP磷酸化而被激活，使激活的RhoA维持在一个稳定的水平，当 p53功能缺失，RhoGAP就不能被激活，导致RhoA的持续激活，增强了细胞的浸 润和迁移能。同时ras蛋白中的H-RasG12V可以吸引RhoA至细胞膜，从而促使其 被其他蛋白分子激活。2.2.3.2 p53、K-Ras共同调节组织因子TF组织
14、因子(Tissue factor, TF)是一种不存在于血浆而分布于各种不同组织 细胞中的凝血因子， 它是血液凝固的生理性起始因子， 这种跨膜蛋白主要负责启 动外源性凝血，修复血管壁的缺损，从而达到止血目的。另外研究还发现TF在 肿瘤发生过程中也具有重要作用, 它可以促进肿瘤营养所需的血管再生 , 促进 肿瘤细胞的转移。K-Ras激活和p53的功能缺失可以共同上调TF的表达量，增强TF的活力。 在肿瘤发生前期，K-Ras激活导致TF的过表达，随着肿瘤的发展，p53功能的 缺失进一步促进了TF的表达，二者在肿瘤发展的过程中协同作用，使TF的表达 逐步增强。这就使肿瘤细胞通过血管再生获得周围组织的
15、营养而持续增殖。 3.结语：Ras 基因是肿瘤中突变率较高的原癌基因， 其突变率在某些肿瘤中高达 30%-90%，大约30%的人类肿瘤被报道有Ras基因的突变，尤其在胰腺癌、肺癌、 结肠癌、甲状腺癌、肝癌和血癌等恶性肿瘤中。Ras基因编码的Ras蛋白作为一 种分子开关以软脂酸共价键形式固定于细胞膜内表面,其在功能上与G蛋白相似。 了解其信号转导通路和调控机制对治疗癌症的医学研究具有重要意义。正常情况下，p53与Ras协同作用调控，使各自处于维持机体稳态的最佳 水平。任何一方发生基因异常(突变或缺失)或表达量的改变， 通过直接或间接的 调控作用，最终会造成另一方的基因异常或表达的改变。所以对Ra
16、s和p53协同作 用调控的研究具有更全面和深刻的研究意义。为治疗由着两种基因的突变而引发 的癌症提供指导意见。文献：1 张慧，陈洪.Ras基因及其调节异常与肿瘤发生的研究进展M.中华肿瘤防 治杂志， 2010， 17( 12) : 950- 953.2 单宝珍，刘丽娜.K-ras基因与结直肠腺癌关系研究进展J.医学与哲 学(临床决策论坛版)， 2010 ，31(3): 19-23.3 魏永永，侯静等.p53与Ras协同及其在肿瘤发生中的作用J.遗传， 2012，34(12): 1513 1521 .4 陆思千，贾舒婷，罗瑛.突变p53功能研究新进展与个性化的肿瘤治疗新 策略J.遗传，2011, 33(6): 539 - 548.5 汪鑫， 聂绍发， 等. 大肠癌中 P21 基因表达的研究 J. 九江医学，2003 ，18 (2) :63 - 65.6 赵行宇 ,
