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1、小圆细胞恶性肿瘤的概述医学科普 12-05 15:07吴继华，解放军306 医院，病理科小细胞恶性肿瘤是指光镜下不易区分，组织来源不易确切诊断， 形态以小圆细胞为主的一类恶性肿瘤。因其中每种肿瘤各有不同的生 物学特性，治疗方法和预后也不尽相同，所以应用先进的病理学方法 将其进一步分类。不但有学术意义，而且有一定的实用价值。恶性小 圆细胞肿瘤（MSRCT ）罕见，是近10年才明确界定的一类恶性肿瘤， 为一组细胞形态相近而组织学结构呈弥漫分布的肿瘤，尤其当某些肿 瘤分化很差时，仅凭HE切片光镜观察，诊断十分困难，误诊率较高。 免疫组化技术的应用，为诊断这些病理形态学上难以明确来源的肿瘤 提供了新的
2、诊断方法，提高了诊断准确率。例如，未分化癌细胞当表 现为圆形细胞，弥漫分布不呈巢状，尤其转移到淋巴结使得淋巴结结 构破坏时，与恶性淋巴瘤难以鉴别。上皮性标记物（ KET、 EMA 或 CEA）与LCA联合标记，前者阳性可肯定为来源于上皮细胞组织的癌。恭喜，获得抽红包机会广告一、恶性小圆细胞肿瘤的种类和免疫组化特征： 池鸣鸣等应用免疫组织化学 ABC 法对 98 例恶性小圆细胞肿瘤(MSRCT )免疫组化表型及病理形态进行研究，结果表明，神经母细 胞瘤、嗅神经母细胞瘤、原始神经外胚叶肿瘤、肺神经内分泌癌的免 疫组化特征为NSE阳性，而Des阴性；未分化癌KET、EMA、CEA阳 件；胚胎性横纹肌
3、肉瘤MG、Vim、Des呈阳件反应；尤文氏肉瘤Vim 阳件，有些病例NSE阳件；未分化滑膜肉瘤Vim阳件，部分病例KET、 EMA阳件；无色素性恶性黑色素瘤HMB45阳性。LCA是恶件淋巴瘤 特异件标记；HCG、AFP可作为精原细胞瘤的标记。二、骨与软组织小细胞恶性肿瘤：那加等对22例小细胞恶性肿瘤行临床、病理形态和多种免疫组化 与电镜观察分析，对小细胞恶性肿瘤进行科学的病理学分类。结果如 下，将22个病例分为4组：(1)Ewing瘤和神经内分泌肿瘤组9例 (骨内Ewing瘤3例、骨外者1例，Ask in瘤1例，原始神经外胚层 肿瘤1例，节细胞性神经母细胞瘤1例和神经内分泌癌2例)；(2) 胚
4、胎性横纹肌肉瘤 8 例；(3)结外恶性淋巴瘤 3 例；(4)腹腔内硬 化性小圆细胞瘤和小细胞恶性间皮瘤各 1 例。结论认为：小细胞肿瘤 的种类繁多，对其诊断应密切结合临床，同时辅以多种特殊检查。三、骨的小圆细胞性肿瘤： 以小圆细胞为主要特征的骨肿瘤发病率低，其中大多属高度恶性 肿瘤，诊断常需要结合临床、x线和组织学改变、而目前即使是在规模 较大的综合性医院，每位骨科或病理科医师一年中所遇到的这类肿瘤 病例数极有限，故较难积累经验，在诊断(尤其是做冰冻切片来确定 肿瘤的来源和良恶性)时往往感到束手无策。这类肿瘤的一般包括：1 尤文肉瘤；2、骨原始神经外胚层瘤；3、转移性神经母细胞瘤；4、恶 性淋
5、巴瘤：原发于骨的恶性淋巴瘤可伴骨皮质侵犯和邻近软组织累及， 但无淋巴结和内脏同时累及，免疫学研究表明“原发性网状细胞肉 瘤”,实际上是恶性淋巴瘤，故这一名称现己废弃不用了。骨恶性淋巴 瘤也可分为何杰金氏和非何杰金氏恶性淋巴瘤两大类，原发于骨的何 杰金氏淋巴瘤极为罕见，大多数为非何杰金氏恶性淋巴瘤。5、浆细胞 性骨髓瘤：又称多发性骨髓瘤，是一种由不同分化程度的浆细胞构成 的以多发或弥漫性骨累及为特征的恶性肿瘤。分化程度高的骨髓瘤需 与反应性浆细胞增生鉴别，而分化差的浆母细胞性或多形性骨髓瘤则 需与恶性淋巴瘤鉴别、骨髓瘤的预后与病变范围及瘤细胞的分化程度 有关。6、其他含小圆形细胞的骨肿瘤和骨病变
6、：某些骨原发或继发性 肿瘤如小细胞型骨肉瘤、间叶性软骨肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、未分 化滑膜肉瘤及小细胞癌骨转移等，均可含小圆细胞，尤其是活检时肿 瘤组织可仅见小圆细胞成分，此时与上述骨小圆细胞肿瘤不易鉴别， 需结合临床、X线表现、免疫组化，甚至电镜才能明确诊断。有些良 性骨病变如慢性骨髓炎和骨嗜酸性肉芽肿，在临床和 X 线表现上有时 不易与骨的小圆细胞肿瘤区别，组织学上这些病变虽可主要中小圆细 胞组成，但其细胞成分多样，呈明显良性形态表现，通常不会引起诊 断上的困难。四、硬化性小圆细胞肿瘤：硬化性小圆细胞肿瘤( desmoplastic small round cell tumor, DSRC
7、T )是近年才被确认的一种少见的恶性肿瘤。此肿瘤由Gerald和 Rosai于1989年首先报道，其特点为沿浆膜侵袭和播散性生长，由呈 巢性小细胞和硬化性间质构成的组织结构，以及免疫组化有特殊的上 皮、间叶和神经性标记物的复合表达。最初文献报道的名称不同，包 括：伴有异向分化的硬化性小细胞瘤、腹腔内硬化性小圆细胞瘤、表 达间叶型中间丝的腹膜恶性小细胞上皮性肿瘤、伴异向分化的腹膜硬 化性小圆细胞瘤、伴有异向分化的儿童腹腔神经外胚瘤和伴多向分化 的硬化性小细胞瘤等。尽管DSRCT发生得较少，文献报道仅几百例，但近2-3年来对它 的研究却相当深入和广泛（11 篇文献），从临床与治疗、病理组织学 形态
8、、超微结构到基因及免疫表型等，在各个方面都得到了很好的认 识。现己证实此肿瘤具有独特的临床、细织、免疫细织化学和细胞基 因特征。1临床表现DSRCT主要发生在青年男性，年龄最小3岁，最大52 岁，平均年龄在18-25岁之间，男女之比为4-5:1.大多数肿瘤发生在腹 腔内，最常见的临床症状是病人出现腹部疼痛性包块，在疾病的早期 常常伴有便秘，个别患者发生肠梗阻、部分患者最初症状与尿道受压 有关，如排尿困难。多数患者腹部可触摸到包块，常有腹水。其 X 线 常表现为“间皮瘤样”生长方式，肿瘤沿腹腔表面播散性生长。手术 所见与 X 线表现相同，常发现腹腔中有较大的肿块，一般位于盆腔或 网膜上，不直接与
9、任何腹腔器官发生联系，肿物广泛在腹腔和盆腔的 腹膜上种植，如同不知道原发灶的多结节性累及腹膜的转移性疾病。 淋巴结有时也可以受累，一些病例肿瘤也可浸润到胃、小肠、肝、胰、 膀胱、脾或卵巢。几乎所有病例肿瘤都难以被完全切除。发生在其它 部位的DSRCT也有文献报道，包括胸腔、中枢神经系统、阴囊、附睾、 卵巢、肝脏及手臂等。起源于胸腔内病变的患者常有胸痛， X 线和临 床表现与间皮瘤相似，并可累及纵隔和包绕食道，丨例发生于脑脊膜和 脊髓内肿块的病例，患者出现头疼、呕吐和眩晕症状。最近有人报道 了 6例附睾区域的DSRCT,在阴囊、附睾或睾丸出现疼痛性或无痛性包 块，其中 3 例同时存在远处转移（颈
10、部及腹膜后淋巳结，肺）。另外， 少数病人是以颈部和腋下淋巴结转移为首发症状，丨例报道有肝脏肿瘤 伴双肺转移，但无腹腔受累倩况。2大体形态肿瘤由多结节组成，一般是一个较大的肿瘤伴同许多小 瘤结，所报道的肿瘤最大直径达40Cm,重2000g,肿物表面光滑、呈圆 凸形、切面为实性、灰白色，有时可见到界限清楚的坏死和出血区， 一些病例出现假囊性和粘液样区域、有 1 例报道肿瘤带蒂，呈多囊性 并含血液。3组织学改变及类型3.1 DSRCT典型的组织学改变低倍镜下见肿 瘤细胞小而圆，形成无规则的但轮廓清楚的巢，被大量丰富的纤维或 纤维粘液样的间质所包绕、肿瘤细胞岛的形状和体积不同，可以是极 小的簇，也可以
11、形成较大的巢或束、在大的细胞巢中常能见到中央坏 死灶和出血（图1），粘液变性和钙化也是常见的特点、有时囊腔结构 被上皮样细胞围绕，易误认为癌或上皮样间皮瘤，常能见到肿瘤细胞 围绕间质呈栅栏状排列，部分病例可见到菊形团，高倍镜见肿瘤细胞 紧密集聚在一起，胞膜不清楚、细胞呈未分化状，小而圆或卵圆形， 细胞核染色质浓，但有时可出现泡状核，核仁不清楚，胞浆极少、多 数病例肿瘤细胞比较均一，核的形状比较规则、约 1/ 3的病例细胞核 有异型性，个别可出现多形性和非典型性、核分裂常能找到，多数为2 个/HPF、通常肿瘤的间质成分与肿瘤细胞团的面积大致相等。但有时 一些肿瘤富于细胞，而另一些肿瘤以间质成分为
12、主。如果从这样一些 区域取到很少的标本，或者细针穿刺，往往很难做出DSRCT的诊断、 间质一般由致密的胶原束组成，内含一致的纤维母细胞样或肌纤维母 细胞样的梭形细胞，这些细胞平行排列在肿瘤细胞巢的周围，包绕单 个细胞巢。间质中粘液样变和玻璃样变常能见到、个别病例基质细胞 也能见到核分裂。3.2 DSRCT的其它组织学类型除了上述典型的组织 学改变外，约有1/3的DSRCT还可以出现其它的组织形态，当以这些 变化的组织形态为主时，常被误诊、这些形态包括： 梭形细胞结构：有的病例在肿瘤的大部分区域中细胞呈梭形， 也可出现灶状梭形细胞区、至少有半数病例在光镜下虽然见不到梭形 细胞，但经免疫组化染色后
13、就可见到明显的梭形细胞、另外，个别病 例在接受化疗后其复发的肿瘤出现梭形细胞形态。 类癌样结构：肿瘤主要由弥漫增生的小细胞组成，肿瘤细胞可 排列成Homer- Wrinht样菊形团结构，个别病例可以没有显著的硬化， 肿瘤细胞巢被纤维血管束分隔。 横纹肌样结构：肿瘤细胞胞浆有时呈轻度嗜酸性，但PAS染色 阴性，胞浆内嗜酸性包含物使核受压，呈横纹肌样。 小管样结构：最近报道的一组材料中有8/39的病例在肿瘤细胞 巢中出现小管样形态，尤其是在多集性肿瘤中比较显著，肿瘤细胞沿着被覆扁平或立方细胞的腔隙生长，这些集腔一般呈无规则形。 腺囊样结构：个别病例的部分区域形成假菊形团样或腺囊样， 高倍镜见假菊形
14、团，中央和腺囊样腔内为粘液样基质，易误诊为腺样 囊腺癌。透明细胞样结构：个别区域肿瘤细胞巢是由透明细胞组成，胞 浆界限相对清楚(图8)印戒细胞样：细胞有透明胞浆，核偏位，呈印 戒细胞样。器官样结构：在一些实性区域中上皮样的肿瘤细胞较明显，井 排列成器官样，产生细胞球(zellenballen )样形态。移行细胞癌样结构：个别肿瘤的某些区域的细胞巢非常像移行 细胞癌，另外，一例报道肿瘤的某些区域细胞呈单行、背靠背的列兵 样排列，似浸润性小叶癌，在一个肿瘤中可以同时出现上述凡种不同 的形态，也可以以某一形态为主，但一般都或多或少的有典型结构存 在。4 兔疫组织化学凡乎所有病例都表达 desmin,
15、cytokeratin 和 Vime ntin.约3/4的肿瘤对desmi n的表达强而弥漫，并且近75%的病 例阳性物质靠近核呈小球样。Vimentin表达一般无规律，占80%以上 的病例有阳性反应，部分病例也可出现小球样结构。Cytokeratin的表 达为复合性的，对AE1/AE3和CAM5.2抗体均可出现反应，尤其是采 用“鸡尾酒”法对这三种抗体进行同时染色，阳性率可达 95%,多数病 例为弥漫性强阳性反应。但对cytokeratin 5/6和cytokeratin 20不表 达，EMA的阳性率很高，一般位于胞浆中，并且个别cytokeratin阴 性者对EMA可出现阳性反应，其它上皮
16、性标志物也常表达，如MOC- 31、Ber-EP4 和 CA-125、MOC-31 是一种从肺小细胞癌细胞株克隆 出来的识别 38 KD 上皮糖蛋白的单克隆抗体，表达位于细胞膜上，且 较强。Ber-EP4抗体来源于MDF-7乳腺癌细胞株的膜片段，大约有71% 的DSRCT对此抗体发生阳性反应。CA125是一种高分了量糖蛋白， 常存在于卵巢粘液癌和内膜腺癌中，但部分DSRCT可对它表达，WT1 是肾母细胞瘤位于染色体11的基因，DSRCT凡乎均对多克隆抗体 WT1蛋白抗体有阳性反应，少数病例对CD99有表达，CD99是一个 被位于X和Y性染色体假启动子基因编码的30-32KDa细胞表面的糖 蛋白，绝大多数尤文氏肉瘤和 PNET 对此发生反应，有半数以上的肿 瘤表达NSE和CD57（ Leu-7 ），少数病例表达触突素和CgA、仅有 几例肿瘤表达肌特异性actin（ MSA和a-平滑肌actin（ a-SMA ）、 其它抗体如SIOO蛋白、HMB45、GFAP和N
