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1、HER-2 阳性炎性乳腺癌的靶向治疗进展姓名：袁建梅 学号：2013110935 轮转科室：肿瘤内科 指导教师：石学军(副主任医师)摘 要 原癌基因人类表皮生长因子受体 2( HER- 2) 阳性炎性乳腺癌是指 HER- 2 过表达或扩增的炎性乳腺 癌 临床上以乳房表面皮肤呈炎性改变而没有溃疡形成 局部及全身快速进展为特点， 表现出更高的侵袭性 尽管炎性乳腺癌预后差， 但新辅助化疗 手术及放疗等多学科综合治疗， 尤其是分子靶向治疗显著改变了 本病的自然进程 本文就近年来 HER- 2 阳 性炎性乳腺癌的分子靶向治疗进展作一综述 关键词 HER- 2; 炎性乳腺癌; 分子靶向治疗Abstract
2、 Human epidermal growth factor receptor- 2( HER- 2) positive inflammatory breast cancer is a very aggressive type ofinflammatory breast cancer( IBC) with HER- 2 over- expression or amplified Clinically，such cancer is more aggressive and characterized by rapid local and systemic progression and overl
3、ying skin inflammation or discoloration without ulceration With poor prognosis，but，combinations of neo- adjuvant systemic chemotherapy，surgery and radiation therapy，especially molecular targeted therapy candrastically alter the natural course of this disease This article reviews the progress in mole
4、cular targeted therapy for HER- 2 positive IBC in recent yearsKey Words HER- 2; Inflammatory breast cancer; Molecular targeted therapy炎性乳腺癌是非常少见的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌患者的2%5%,由于具有 高侵袭性 高转移及复发率 低无病生存率等特点， 使其在临床上十分棘手1- 2 尽管炎 性乳腺癌的影像学和病理学研究有了较大进展， 但其诊疗现状仍不容乐观3- 4炎性乳 腺癌具有独特的临床表现， 虽然在皮肤活检中癌栓并不常见， 但大多数病例真皮淋巴管内 有广泛
5、的癌细胞浸润5- 6 至今， 尚没有明确诊断炎性乳腺癌的分子或病理学标准， 因 此其诊断在很大程度上依靠临床特征 临床标准对炎性乳腺癌的诊断非常重要6， 典型的 临床表现为乳房体积增大 皮肤红肿 皮温升高和皮肤水肿，呈橘皮样变 最初主要表现在乳 房下半部， 最终至少累及三分之一的乳房皮肤;乳房触痛和疼痛， 某些病例可触及界限不 清的包块; 以局部和全身快速进展和皮肤炎症或变色而没有溃疡形成为特征7炎性乳腺 癌病理学特征倾向于表现为高级别的导管癌，在覆盖乳房的表皮 乳头状和网状真皮层内淋 巴管存在大量的肿瘤栓子，大多数炎性乳腺癌为雌激素及孕激素受体阴性，E-钙粘蛋白高 表达， 表现出高度的侵袭性
6、， 约 33%的病例为三阴性乳腺癌1， 约 40%左右的患者原 癌基因人类表皮生长因子受体2 ( HER- 2)过表达或基因扩增3, 8 Dawood等9研 究发现， 相对于三阴性炎性乳腺癌， HER- 2 阳性患者死亡风险较低， 5 年生存率约为 30%10炎性乳腺癌新辅助化疗是一线治疗， 以蒽环类和紫杉烷类为基础的全身化疗方 案为标准方案1- 2，6 近年来， 炎性乳腺癌的分子靶向治疗引人瞩目， 多种药物和策略应用于该病的研究3， 如曲妥珠单抗 拉帕替尼 贝伐珠单抗和 Semax-anib 以及法 尼酰基转移酶抑制剂替比法尼11 E-钙粘蛋白4 7临床肿瘤学杂志2013年1月第18卷 第
7、1 期 Chinese Clinical Oncology， Jan 2013， Vol 18， No 1 在炎性乳腺癌中高 表达，E-钙粘蛋白与肿瘤进展和上皮间质转化相关，而EIF4G1基因在炎性乳腺癌中较 常见，其为真核生物翻译启动因子4的靶基因，与E-钙粘蛋白在炎性乳腺癌中的作用有 关， 这些都可能成为分子治疗的靶点12- 13 尤其是 HER- 2 阳性炎性乳腺癌标准化疗 方案与贝伐珠单抗曲妥珠单抗 Pertuzumab 或拉帕替尼等联用可以使患者获益3， 9， 14 1 以血管内皮生长因子( VEGF) 为治疗靶点的治疗策略 HER- 2 阳性乳腺癌患者可能从贝 伐珠单抗治疗中获益，
8、研究证实HER- 2信号的增强和对下游的刺激作用会增加VEGF的 表达， 大量血管生成 内皮细胞增殖和 VEGF 表达增加为特征15， 尤其在炎性乳腺癌 中， 肿瘤间质中 VEGF- A 高表达并且提示预后较差16 单药贝伐珠单抗对炎性乳腺癌 患者肿瘤和间质区室有显著抑制作用17 BEVERLY- 2 研究18评价了以蒽环类和紫 杉烷类为基础化疗方案联合贝伐珠单抗在原发局限性 HER- 2 阳性炎性乳腺癌患者中的疗 效 在该试验中， 52 例 HER- 2 阳性乳腺癌患者进行了 4 个周期 CEF 方案化疗( 环磷酰 胺 + 表柔比星 + 氟尿嘧啶) ， 序贯 4 个周期多西他赛化疗 CEF
9、方案使用的同时联合贝 伐珠单抗( 15mg /kg， 每 3 周使用 1 次) ， 紫杉类给药时给予曲妥珠单抗 若超过 40%的 患者达到病理缓解( pCR) ， 该方案被认定有效 结果显示， 33 例获 pCR， ( 64. 5%， 95% CI: 49. 4%77. 5%)尽管不是随机试验，但仍提示联用贝伐珠单抗可以增加HER- 2阳 性乳腺癌的 pCR 该方案使用了 3 个有心脏毒性的药物， 尤其是贝伐珠单抗 多项研究证 实， 在乳腺癌患者中， 贝伐珠单抗有明显的心脏毒性9 再联合有心脏毒性的曲妥珠单 抗和蒽环类药物， 使得 BEVERLY- 2 研究特别值得关注 该研究中有 4 例患者
10、出现左心 衰， 其中有 2 例达到 NYHA 2 级， 8%的心力衰竭发生率高于既往贝伐珠单抗在乳腺癌 中应用的报道19- 20 因此， 很少有研究将蒽环类药物和贝伐珠单抗联合使用20 尽 管这些心脏毒性是可逆的， 但是近 10%的患者出现严重的心脏毒性， 因此在患者治疗期 间及治疗后均须监测心脏毒性， 临床医师均需加以关注2 以 HER- 2 为治疗靶点的治疗策 略。2. 1 曲妥珠单抗 Dawood 等9研究发现， 相对于三阴性炎性乳腺癌， 未使用曲妥 珠单抗时， 二者的无复发生存率 ( RFS) 无明显差异， 而复发后联合曲妥珠单抗化疗的 HER- 2阳性炎性乳腺癌， 死亡风险明显降低(
11、 HR = 0. 56) ， HER- 2 表达是炎性乳腺癌患 者的重要生存预测指标 曲妥珠单抗单药治疗的疗效明确， 该药可加强对 HER- 2 阳性转 移或早期可手术切除乳腺癌的化疗效果， 因此推荐该药单用或联合化疗用于早期可手术切 除和转移性 HER- 2 阳性乳腺癌的治疗 NOAH 试验21入组了 225 例 HER- 2 阳性的 局部晚期或炎性乳腺癌患者， 分为曲妥珠单抗治疗 1 年( 新辅助治疗 +辅助治疗) 联合新 辅助化疗( 药物包括阿霉素 紫杉醇 环磷酰胺 甲氨蝶呤和氟尿嘧啶) 组( n = 117) 和单纯 新辅助化疗组( n = 118) ，中位随访 3. 2 年后，联合曲
12、妥珠单抗组的无事件生存率为71%， 而单纯化疗组为56%， 联合曲妥珠单抗组复发 进展或死亡风险降低了41%( HR = 0. 59， 95% CI: 0. 38 0. 90， P = 0. 013) 曲妥珠单抗组的 pCR 显著高于单纯化疗组( 38. 5% vs 19. 5%) 该研究显示， 在治疗 HER- 2 阳性的局部晚期或炎性乳腺癌方面， 与单纯 化疗相比， 在所有受试亚组中均观察到联合曲妥珠单抗的治疗优势， 其中炎性乳腺癌亚组 患者从曲妥珠单抗治疗中获益最明显 2. 2 小分子化合物 拉帕替尼是一种针对表皮生长因 子受体( EGFR) 和 HER- 2 的小分子双重酪氨酸激酶抑制
13、剂， 在炎性乳腺癌中疗效明确， 并具有避免潜在的药物动力学相互作用的优点22 既往研究初步证实， 拉帕替尼可以使 HER- 2 阳性炎性乳腺癌患者临床获益23 EGF103009 研究22入组 126 例 18 岁及 以上复发或难治 HER- 2 阳性炎性乳腺癌患者， 每例口服拉帕替尼 1500mg /d 直至疾病进 展或出现不可耐受的毒副反应 结果显示， 无 1 例获完全缓解， 49 例获部分缓解( PR) ， PR 率为39%( 95%CI: 30% 48%) ，中位缓解期为20. 9 周( 95%CI: 12. 7 32. 1 周) ， 对拉帕替尼治疗有效患者的中位生存期( OS) 为
14、18. 4 个月( 95% CI: 12. 8 26. 4个月) ， 而无效者为8. 4 个月( 95%CI: 5. 9 9. 4 个月) ; 而且，前期使用曲妥珠单抗治疗似乎并 没有降低拉帕替尼的疗效尽管这是一个非随机对照 非盲的 期临床试验， 但是仍然提示拉 帕替尼单药是复发或难治的 HER- 2 阳性炎性乳腺癌潜在的有效治疗手段 Boussen 等24的研究进一步显示口服单药拉帕替尼14天后使用紫杉醇化疗12周可以使HER- 2阳性炎 性乳腺癌患者临床获益 目前， M D Anderson 肿瘤中心正在进行一项针对 HER- 2 阳 性炎性乳腺癌新辅助治疗的 期临床试验， 以评价拉帕替尼
15、联合化疗的疗效252. 3 联合 应用两个靶向HER- 2的药物 最近两项针对HER- 2阳性乳腺癌的研究取得了令人鼓舞的 结果，在NeoALTTO研究26中，来自23个国家的直径超过2cm的早期HER- 2阳 性女性乳腺癌患者随机分为拉帕替尼组( n =154，1500mg /d) 曲妥珠单抗组( n = 149， 首剂 4mg /kg， 之后每周 2mg /kg) 和两药联合组( n = 152， 拉帕替尼 1000mg /d， 曲妥珠单 抗使用同单药组) ，治疗 6 周后加用紫杉醇新辅助化疗( 每周 80mg /m2) 12 周 结果显示， 联合组pCR为51. 3%( 95%CI: 4
16、3. 1% 53. 5%), 高于曲妥珠单抗组的29. 5%( 95% CI: 22. 4%37. 5%),差异有统计学意义(P =0. 0001),而曲妥珠单抗组与拉帕替尼组 之间 pCR 的差异无统计学意义( P = 0. 34) 研究中未出现严重的心脏毒性反应， 联合组及 拉帕替尼组的腹泻率高于曲妥珠单抗组 Neo-Sphere 研究27将来自多中心的 417 例局部 晚期 炎性乳腺癌或早期 HER- 2 阳性乳腺癌患者随机分为 4 组接受新辅助治疗: A 组 ( 曲妥珠单抗 + 多西他赛) B 组( Pertuzumab + 曲妥 5 7 临床肿瘤学杂志2013 年 1 月第 18 卷第 1 期 Chinese Clinical Oncology， Jan 2013， Vol 18， No 1 珠单抗 +多西 他赛) C 组( Pertuzum
