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1、2022 年 EASL 临床实践指南(中文版)高质量进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。A中等质量 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，B并且可改变评 估。低或非常低的质量进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有 重要 C 影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。推荐意见 分级注释标记强推荐意见影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转 归，和费用。1 弱推荐意见意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性 更可能的弱的推荐。2 推荐强度不确定，高费用或资源消耗。背景流行病学与公共卫生负担全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据，其中3.5
2、 亿人为慢性HBV表面抗原(HBAg)携带者。慢性HBV感染的疾病谱和自然 史是多样化并且是可变的，从非活动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎 (CHB)，而后者可发展为肝硬化和肝癌(HCC)2-4。HBV相关的终末期肝 病或 HCC 的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的 5- 10%5-8。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或人类免疫缺陷病毒 (HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响HBV感染的自然史 以及抗病毒策略的疗效2 - 8。CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗 原阴性的CHB。在过去的10年，
3、随着HBV感染人群的老化和特定的HBV 基因型占优，e抗原阴性的CHB发病率上升，并且在许多地区包括欧洲的 病例中占多数4,9,10。CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展 为肝硬化和/或肝癌（HCC）有关。未经治疗的CHB患者纵向研究表明，在确 诊之后，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%，未经治疗的代偿期 肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%2 -4,11- 13。未经 治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年生存的可能性为14-35%2 - 4,12。全球的HCC发病率增加，绝大多数是由于持续的HBV和/或HCV感 染；目前仍占最常见癌症的第5位，占所有癌症的5%。CH
4、B患者中HBV相 关的HCC年发病率较高，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%-5%13。 然而，HBV相关的HCC发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能 暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在欧洲和世界其它几个流行率低的 国家，人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率，为降低这一疾病 的全球性负担，基础的医疗保健资源是必须的。自然史慢性 HBV 感染是一种动态过程，其自然史可概括分为 5 个时期，但这 5 个时期并非必然是连续性的。（1）“免疫耐受期”特征是 HBeAg 阳性 HBV高水平复制（通过高水平血清HBVDNA来反映）、转氨酶正常或低水 平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝
5、纤维化进展2,3,6,8。在此 阶段，HBeAg自发性阴转率非常低。此期在围产期或1周岁内感染的患儿 较常见并且时间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。（2）“HBeAg 阳性免疫应答期”特征是 HBeAg 阳性、与免疫耐受期 比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清HBVDNA来反映）、转氨 酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝 纤维化进展2-4,6,8。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突破）， 成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的达到，与特定的抗 HBV免疫成熟类似，可持续数周至数年，HBeAg自发性阴转率增高，此期 终止于出现抗H
6、Be血清学转换。3)“非活动性 HBV 携带状态”发生于 HBeAg 血清学转换出现抗-HBe 抗体之后，其特征为血清 HBVDNA水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性 HBV携带者之前，应最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBVDNA水平, ALT至少每3-4个月检测一次，按照惯常的阈值(约为40IU/ml), ALT 应持续维持在正常范围内14，并且血清HBVDNA低于2000IU/ml。然而, 部分非活动性HBV携带者可有HBVDNA水平超过2000IU/ml (通常低于 20000IU/ml)伴有 ALT 水平持续正常14 - 17。HBVDNA2000I
7、U/ml 且 ALT 升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。由于感染的免疫 控制，非活动性 HBV 携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或 HCC风险非常低18-20。通常在HBVDNA持续检测不到数年之后，每年 有 1-3%的患者自发出现 HBAg 消失和血清学转换出现抗 HB 抗体15。另 一方面，也可进展为CHB，通常是在HBeAg阴性当中21。因此，非活动 性 HBV 携带者应在 1 年之后至少每 6 个月检测 ALT 并终身随访，且定期检 测 HBVDNA 水平14。随访应关注基线血清 HBVDNA 水平高于 2000IU/ml 的 患者，在这些患者当中肝纤维化的
8、非侵入性评估可能是有用的，甚至可考 虑肝活检14。有报道非活动性携带者血清HBAg水平1000IU/ml，但在 CHB 患者中偶然也可检测到如此的 HBAg 水平22。(4)“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现 抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性 HBV 感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征为 HBVDNA 和转氨酶 水平周期性波动和活动性肝炎4,23 - 25。这些患者HBeAg阴性，并以前 C 区和或 C 基因启动子区域核苷酸置换的 HBV 病毒为主，不能表达或表 达极低水平的HBeAg。HBeAg阴性CHB持久的自发性缓
9、解率低4,23。鉴 别真正的非活动性 HBV 携带者与活动性 HBeAg 阴性 CHB 患者非常重要，但 有时也困难，这是由于后者可出现自发性缓解期，前者预后良好，发生并 发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其 相关的并发症如失代偿期肝硬化和 HCC 的风险高。必须对患者仔细的评估 如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT )和 血清HBVDNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，通常可检测到活动性 HBeAg阴性CHB患者活动的波动情况23。(5)HBAg消失后的“HBAg阴性期”，肝脏内可检测到HBVDNA，提示 存在持续低水平的 HBV
10、 复制26。一般情况下，血清中检测不到HBVDNA，而检测到抗HBc抗体有或无 抗HB存在。在肝硬化发作之前HBAg消失与临床转归改善有关，肝硬化、 失代偿及HCC的风险降低。隐匿性HBV感染肝脏内可检测到低水平的 HBVDNA(200IU/ml)，或血中检测不到HBVDNA的临床意义尚不清楚26, 免疫抑制可导致这些患者的HBV再发27,28。如在自发性或治疗诱导的 HBAg消失之前发生肝硬化，患者仍有HCC风险29-31,因此，应持续 监测HCC(C2)，尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。方法 学临床实践指南专家组成员考虑到以下问题；l治疗之前如何评估肝脏 疾病？ l治疗的目标
11、和终点是什么？ l应答的定义是什么？l一线治疗的最佳的方法是什么？ l应答的预测因素是什么？l耐药的定义是什么以及如何处理耐药？ l如何监测治疗？ l何时终止治疗？ l特殊人群如何治疗？ l目前未解决的问题有哪些？指南肝病治疗之前的评估首先，应建立慢性HBV感染和肝病之间的因果关系，并需要评估肝病 的严重程度。另外，应建议慢性HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检 测HBV血清标志物(HBAg,抗HBc,抗HB)，如这些标志物阴性，应接种疫苗 (A1)。并非所有的慢性HBV感染患者均有持续的转氨酶升高。处于免疫耐受 期的患者和非活动性携带者ALT水平可持续正常，一部分HBeAg阴性CHB 患者
12、ALT水平也可间歇性正常。因此，适当的纵向长期随访至关重要。(1) 肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶(AST) 和ALT、Y-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白 和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声(A1)。通常情况 下，ALT水平高于AST，然而，当疾病进展为肝硬化时，此比值可倒置。 血清白蛋白浓度逐步下降和/或(Y-)球蛋白升高，以及凝血酶原时间延 长，常伴有血小板计数下降，是发生肝硬化之后的特征性观察。(2) HBVDNA 检查和 HBVDNA 水平测定是患者诊断、治疗决策和随后 监测的基础(A1)。因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态
13、范围，强 烈推荐使用实时PCR定量分析随访38-41(A1)。世界卫生组织(WHO) 已制定了 HBVDNA浓度规范化表达的国际标准42。血清HBVDNA水平使用 IU/ml 表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒 治疗疗效。文稿中所有HBVDNA单位均使用IU/ml，拷贝/ml为IU/ml乘以 5。(3) 应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或 HIV感染(A1)；慢性HBV感染患者也应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗HAV），如抗HAV阴性，建议接种 HAV 疫苗。并对合并症进行评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂 肪性肝炎等代谢性肝病（A1）。（4
14、）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于 肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（A1）。肝活检的适应症在治疗的适 应症中有描述。肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。虽然 肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非常低（1/4000- 10000）。重要的是针吸活检样本要足够大，以精确评估肝损害特别是纤 维化的严重程度（A1）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑 活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检（A1）。目前，越来 越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹性测定，在评估 肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检44-51。在欧洲，瞬时弹性测定
15、是一种广泛使用的非侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽管高 ALT 水平相关的严重炎症对结果有混淆作用，并且在研究中肝脏弹性测定 的最佳阈值亦不同52,53。治疗目标CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝 病、HCC以及死亡，改善生活质量和生存率。如持续抑制HBV复制，则可 达到这一目标。而后，随之相伴的 CHB 组织学活性减轻使肝硬化和 HCC 风 险降低、特别是在无肝硬化的患者当中54（B1）。然而，由于被感染肝细 胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）持续存在，慢性HBV感染不能完全根除, 这可以解释HBV复发26,55,56。此外，HBV基因整合到宿主基因
16、中，可 能有利于癌变和 HCC 的发生57-59。治疗终点治疗必须确保一定程度的病毒学抑制，进而达到生化缓解，组织学改 善以及预防并发症的发生。理想的终点是HBAg消失，然而当前可利用的抗 HBV 药物很少能实现这一目标，更为现实的终点是诱导持续或维持病毒 学缓解。（1）在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中，理想的终点是治疗结束后 持续的HBAg消失，有或无血清学转换出现抗HB,这与CHB活动的完全及 最终缓解和长期预后改善有关（A1）。（2）HBeAg 阴性患者（基线时为 HBeAg 阳性患者但有持久的抗 HBe 血清学转换或者基线时为 HBeAg 阴性患者），治疗结束后持续的病毒学和 生化学应答是一个满意的终点，因为这与预后改善有关（A1）（3）无抗 HBe 血清学转换的 HBeAg 阳性患者和 HBeAg
