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1、2020 ASH复发难治多发性骨髓瘤CAR-T研究进展2020年12月5日-8日，美国血液学领域规模最大的国际会议一一ASH 年会将以线上虚拟会议的形式举行。本次ASH年会上，在多发性骨髓瘤 （MM）治疗领域备受瞩目的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法有诸多 研究进展披露。靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法（C-CAR088 ）治疗 RRMMB细胞成熟抗原（BCMA）是MM的潜在治疗靶点。C-CAR088是一 种新型BCMA CAR-T疗法，在复发难治性 MM（ RRMM）患者的早 期临床试验中显示出良好的疗效和可控的安全性。研究方法此研究在中国的4个中心展开了剂量递增和扩展研究 （NCT
2、04322292 、NCT03815383、NCT03751293、NCT04295018），旨在评估C-CAR088在RRMM患者中的安全性 和有效性。入组患者既往至少接受了 2种方案的治疗，包括蛋白酶体 抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）。C-CAR088经静脉输注给药，输注前预处理方案为3天环磷酰胺/氟达拉滨研究结果截至2020年7月15日，24例患者接受CAR-T输注，其中21例患 者可评估（1.0x106/kg 组 3 例，3x106/kg 组 11 例，4.56x10 6/kg 组7例）。中位血细胞单采至CAR-T回输时间为16天。植入成功率 为100%。接受CAR-T治疗
3、患者的中位年龄为60岁（范围：45-74 岁）。中位既往治疗方案数为4（范围：2-12）。17例（81%）患者 至少具有1个高危细胞遗传学改变，而12例（57.1%）患者至少有2 个。5例（23.8%）患者接受了桥接治疗（表1）。Table. 1 Patient characteristics and outcomesPatients (n=21)Median ageP yrs (range)Ags 主 65, n (%)60 (45-74)8 (38 1)Male/Female, n12/9MIVI type, n (%)-IgG IgA Light Chain14 (&6.7)2(S 5)
4、5 (23 8)High Risk Cytogenetics*, n (%)* 1 2-317(81。)5 (23,&)12 (57,1)Prior Regimens, n (%) Prior Pls and IMiCs Prior ASCT Prior CD3S mAb21 (100)5 (23.8)4 (19.QReceived bridging therapy, n (%)5 (23 6)Clinical Response ORRn n (%)- GR/sQR, n (%)-VGPR, n (%)-RP. n (%)20 (95.2)6 (2& 6) 10(47.6)4 (19.0)Me
5、dian duration of response, d range)Net reachedMedian follow-up, d (range)182 (30-373)Including 1q21 gain, del (17p), t (4:14) and t (14;16)C-CAR088治疗的耐受性良好。20例（95% ）患者发生1-2级CRS , 1例患者发生3级CRS。发生CRS的中位时间为6.5天（范围：1-11 天），中位CRS持续时间为5天（范围：2-10天）。4例（19%） CRS患者接受托珠单抗治疗。仅1例患者发生1级神经毒性事件。研 究未观察到剂量限制性毒性事件，且所有不
6、良事件均可逆。中位随访时间为182天（范围：30-375天），最佳总缓解（BOR） 包括6例完全缓解（CR）、10例非常好的部分缓解（VGPR）和4 例部分缓解（PR）。中位缓解持续时间尚未达到。在 3x106/kg剂量 组中，45%（ 5/11）的患者达到CR。夕卜周血中C-CAR088的PK特 征表现出剂量依赖性趋势。结论研究结果显示，C-CAR088治疗RRMM患者具有良好的安全性和颇 具前景的疗效。研究者将继续进行长期随访，以探究C-CAR088在MM患者中的长期疗效。靶向BCMA的人源化CAR-T疗法CT053治疗RRMMCT053是靶向BCMA的完全人源化CAR-T疗法。本次披露了
7、 CT053 治疗RRMM的单臂、开放标签、I期临床研究（NCT03716856 , NCT03302403 和 NCT03380039 ）的 24 个月随访结果。研究方法这项多中心、探索性I期临床研究纳入了既往接受过z 2线骨髓瘤治疗 的RRMM成人患者。在接受氟达拉滨和环磷酰胺预处理治疗24天后，21例患者接受了 1疗程1.5x108的CT053治疗。3例患者分别 接受了 0.5x108、1x108或1.8x108的CT053治疗。研究的主要目标 是探索该治疗方案的安全性，次要目标是评估该治疗方案的药代动力 学，并根据IMWG 2016标准评估疗效。研究结果2017年9月10日至2018年
8、9月22日，共入组24例患者，中位年 龄为60.1岁，中位既往治疗线数为4.5，其中41.7%( 10/24 )进行 了自体造血干细胞移植。基线时,10例患者(41.7%)伴有髓外受累， 8例患者(33.3 %)的美国东部肿瘤协作组(ECOG )评分为23分， 9例患者(37.5 %)的ISS评分为III级。截至2020年6月30日，9例患者完成了 24个月的随访，另外15 例患者在完成24个月的随访前停药，其中13例因疾病进展(PD ) 停药，2例因其他抗癌治疗停药。随访结果显示，总缓解率(ORR) 为 87.5%( 21/24 ), 79.2%( 19/24 )的 患者获得 CR ( n
9、= 3 )或 sCR （ n = 16 ）。中位缓解持续时间（DOR）为21.8个月，中位无进 展生存期（PFS）为18.8个月，6个月和12个月PFS率分别为87% 和 60.9%。13例PD患者的中位PFS为10.2个月，其中3例患者在治疗6个月 内发生PD , 6例患者在治疗612个月发生PD , 4例患者在治疗 1224个月发生PD。与9例持续CR/sCR患者相比，上述PD患者 的 ECOG 评分 23（ 46.2 % vs 22.2 %）、ISS III 级（53.9 % vs 11.1%）、 高危细胞遗传学特征（53.8% vs 33.3 %）的患者比例均较高。另外， 两组患者伴髓
10、外疾病的发生率相似，分别为 46.2 %和44.4%。3级治疗相关不良事件（AEs ）中最常见的是血液学毒性，包括白细 胞减少症（83.3%）、中性粒细胞减少症（85%）、淋巴细胞减少症（79.2%）和血小板减少症（20.8%）。细胞因子释放综合征（CRS ） 通常在治疗后的14天发生，消退的中位时间为6天。24例患者中 的15例（62.5 %）报告了较低的CRS。所有CRS事件（4例1级、 11例2级）均在28天内恢复；其中9例患者接受了低剂量（46 mg/kg ）托珠单抗治疗。1例患者出现了 3级神经毒性，表现为癫痫， 同时伴有2级CRS ,该患者用甲基泼尼松龙、地西泮和丙戊酸钠治疗 后，
11、3天内完全恢复。6例（25% ）患者经历了 10例治疗相关严重不良事件（SAEs ），包 括肺部感染（n = 3）、肠胃炎（n = 1）、中性粒细胞减少性感染（n = 1）、 发热（n = 1）及血液学毒性（n=4）。在数据截止日期之前，1例患 者死于SAEs （骨髓衰竭和中性粒细胞减少症）和 PD，7例患者死于 PD。BCMA-CAR-T细胞扩增最早可在输液后17天检测，并在721天 达到峰值，基因组DNA的最高浓度达4.5x105拷贝数/pg ,T细胞中 位持续时间为172天。BCMA-CAR拷贝最长的持续时间为341天， 且未检测到免疫原性。结论该研究表明，CT053在RRMM的治疗中具
12、有出色的疗效，患者可获 得早期、深层和持久的缓解，中位DOR达21.8个月，且患者对CT053 的耐受良好。BCMA/CD19双靶点新型FasT CAR-T疗法治疗RRMM为了进一步提高CAR-T治疗RRMM的疗效，延长患者的缓解持续时间，研究者设计了一种双靶点FasT CAR-T疗法，该CAR-T细胞可同 时靶向BCMA和CD19 （表达于MM细胞及其祖细胞）。本文报道 了首个多中心人体临床研究（NCT04236011 ； NCT04182581）的早 期结果，以确定 BCMA/CD19双靶点FasT CAR-T（ GC012F）在 RRMM患者中的安全性、药代动力学（PK）和疗效。研究方法
13、BCMA/CD19双靶点CAR由BCMA与CD19 scFv构建而成，由CD8 铰链、跨膜结构域、共刺激结构域和 CD3z参与。通过血液细胞分离 获得外周血（PB）T细胞并制备FasT CAR-T细胞。2019年9月至2020年4月，研究共招募了 16例既往接受多种方案 治疗的RRMM患者（年龄范围27-71岁），中位既往治疗线数为5（范围2-7）。根据mSMART标准，93.8%（ 15/16）的患者具有高 危特征，5例患者伴有髓外疾病。16例入组患者中有4例既往接受过 抗CD38抗体治疗，93.8%（ 15/16）的患者既往接受过IMiD治疗， 所有患者既往至少接受过1种PI和糖皮质激素治
14、疗，其中3例患者为 末次治疗无效的原发难治性MM患者。CAR-T输注前，患者接受为期3天的氟达拉滨/环磷酰胺预处理方案 治疗。单次输注CAR-T细胞的剂量分别为1x105/kg（DL1，n = 1）、 2x105/kg（ DL2，n=9）和 3x105/kg（ DL3，n = 6）。研究结果截至2020年7月17日，16例患者均可进行疗效评估，其中15例 患者对FasT CAR-T治疗有反应（ORR=93.8%），最早应答出现时 间为治疗后第28天。迄今为止，56.3%（9/16）的患者获得了 MRD- CR/sCR。在DL3组中，所有患者均达到sCR，其中3例在数据截止 时已通过PET-CT
15、证实。在所有可评价疗效的患者中，78.6%（ 11/14） 在第1个月时通过流式细胞术检测达到 MRD-。在数据截止时，入组患者中位随访时间为 7.3个月，最长随访时间为 输注后10个月。通过qPCR和流式细胞术检测PB中的CAR-T PK。 CAR-T中位增殖峰在d10（范围为d8-d14）出现，中位峰拷贝数为 140,982 （范围为 16,011-374,346）拷贝/ug DNA。GC012F的安全性可接受，87.5%（ 14/16）的患者出现1-2级CRS， 12.5%（ 2/16）的患者出现3级CRS，CRS的中位持续时间为4天（范 围1-8天）。治疗过程中，未发生任何等级的神经毒性事件。1例DL2 组患者出现发热，并在COVID-19流行期间于d78死于未知原因。2 例患者在第1个月和第3个月时分别达到MRD-的同时发生髓外疾病 进展。在第6个月时，DL3组的所有患者（包括强化预处理的患者） 均达到并维持MRD- sCR。83.3%（ 5/6）的DL3患者具有符合mSMART标准的高危特征，且5/6的患者通过10-6 Euroflow进行MRD评估。结论BCMA/CD19双靶点FasT CAR-T的初期研究数据显示，早期 ORR 达93.8%，DL3组100%的患者获得MRD sCR，并且安全性良好。 研究数据表明，BCMA/CD19双靶点FasT CAR-
