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1、不对称催化在有机化学中的应用1110712胡景皓 不对称催化反应是使用非外消旋手性催化剂进行反应的，仅用少量手性催化剂，可将大量前手性底物对映选择性地的转化为手性产物，具有催化效率高、选择性高、催化剂用量少、对环境污染小、成本低等优点。经过40年的研究，不对称催化已发展成合成手性物质最经济有效的一种方法。不对称催化领域最关键的技术是高效手性催化剂的开发，因为手性催化剂是催化反应产生不对称诱导和控制作用的源泉。美国孟山都公司的Knowles和德国的Homer在1968年分别发现了使用手性麟一锗催化剂的不对称催化氢化反应，从此不对称催化反应迅速发展。近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最为关注
2、的焦点，并已合成出上千种手性配体，其中BINAP和(DHQD)2PHAL等已实现工业化应用，对映选择性已达到或接近100，在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化、氢硅烷化、双烯加成、烯丙基烷基化等几十种反应中取得成功，同时在均相催化剂负载化、水溶性配体固载化等研究中也取得了突出成果。以下是不对称催化研究的一些实例。一、 脯胺酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反应 Listd、组在2001年首次用脯氨酸作催化剂研究了不对称Michael成反应。以DMSO为溶剂进行催化反应，获得了较好的收率，但是选择性却很差。这与之前报道的脯氨酸催化的不对称Aldol反应相比，e.e值明显降低。随后
3、，2002年Endersd、组对该反应进行了进一步的探索。在筛选L脯氨酸用量时，发现反应中实际起催化作用的是溶解于溶剂DMSO中的L脯氨酸，为此于体系中加入一定量甲醇或以甲醇为溶剂来增大L脯氨酸的溶解度，同时加大催化剂的用量，该反应的ee能够提高到57，但是反应时间大大延长。Leyd小组用脯氨酸衍生的四氮唑为催化剂17进行的不对称Michael反应，不仅克服了脯氨酸需要使用大极性的DMSO溶剂，而且还使ee值明显提高。研究表明，四氮唑环上H的酸性和脯氨酸的酸性相当，仍然是一个双功能型的催化剂。Wang等人以脯氨酸为原料合成了系列含氟的四氢吡咯磺酰胺19，这种催化剂优点之一是可以从反应体系中利用
4、氟固柱提取回收，回收后反复使用六次而不影响催化活性和选择性。另外它可以在水中进行催化反应，产物收率高达98，ee及95及50：l 的de值。Barbas小组以脯氨酸为原料合成的催化剂，在三氟乙酸存在下，研究二取代的醛的不对称Michael加成反应。得到了含有季碳中心的Michael加成产物随后又合成了下列配体，其中以2l为催化剂，以三氟乙酸为添加剂，以大西洋的水为溶剂催化环己酮和硝基苯乙烯，底物转化率大于99，以很高的产率和91的ee值及96：4的de值得到产物。Polomo小组最近报道了醛与硝基苯乙烯之间的对映选择性加成反应。他们设计、合成了4一羟基吡咯烷衍生物催化剂。4位的轻基对催化剂的活
5、性起到了至关重要的作用，使催化剂量在该类反应中第一次降低到5mol，而且反应可以放大到20mmol 的规模，催化剂可以通过酸、碱倒置后萃取回收再利用，遗憾的是该催化剂对酮的效果很差。Alonse小组以脯氨酸和氨基醇为原料合成了酰胺类催化剂24，催化3-戊酮与硝基苯乙烯之间的Michael反应效果不错，在NMP中，20mol的催化剂量，可以获得高产率，中等到好的对映选择性和非对映选择性，试验表明，酰胺键和羟基对催化剂获得高活性和选择性十分重要，两者和硝基通过氢键作用，起到了活化和立体控制作用。Vieario等人直接用市售脯胺醇为催化剂进行了不对称Micbael加成反应，以醛和特殊的硝基乙烯为反应
6、物，获得了较理想的结果。二、 手性磷酸不对称催化 不对称有机小分子催化是指用催化量的手性有机分子加速不对称有机化学反应。尽管有机小分子催化已经出现了将近一个世纪，但是没有引起有机化学家的关注。直到本世纪初，List 报道了脯氨酸催化的丙酮与醛的分子间直接Adol 反应和MacMillan报道了苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称Diels-Alder反应以后，有机小分子催化的不对称反应研究才真正复苏。此后，有机小分子催化的反应类型不断涌现、催化剂种类和活化模式不断丰富、反应底物范围不断扩大、反应结果不断提高，逐渐成为了当代有机化学研究的热点。有机小分子催化主要集中在烯胺催化、亚胺正离子催化、硫脲催
7、化、磷酸催化、相转移催化和卡宾催化等研究方向。下面将简要总结手性磷酸催化的不对称反应。手性Lewis酸催化的不对称反应已经被广泛地研究，然而手性Brnsted酸催化剂的研究一直没有得到足够的重视。Brnsted酸最初是主要用来催化水解、酯化和缩醛的合成。1998年，Jacobsen报道了手性硫脲催化剂催化的不对称Strecker反应1。2003年，Rawal报道了TADDOL催化的不对称Hetero-Diels-Alder反应。2004年， Akiyama和Terada分别报道了手性磷酸催化的不对称Mannich反应，从此以后以手性磷酸为代表的中等强度手性Brnsted酸逐渐发展成为一类用途广
8、泛的有机小分子催化剂，实现了一系列重要的不对称C-C键形成反应。相对于Lewis酸催化剂，Brnsted酸催化剂有如下优点：稳定、易储存、制备方便而且容易回收、对环境友好，催化反应时条件简单、温和，适合大规模的合成。手Brnsted酸催化剂分为两种类型(Figure 1.1)：1）中性的Brnsted酸，如硫脲和TADDOL；2）强Brnsted酸，如BINOL衍生物和磷酸。Brnsted酸催化活化模式。最常用的手性磷酸为BINOL衍生的磷酸二酯 (Figure 1.3)，其具有以下特性1) 磷羟基上的质子具有较强酸性，作为 Brnsted 酸活化亲电底物；2) 磷氧双键上的氧具有 Lewis
9、 碱性，通过氢键形式活化亲核底物。3) 改变 3,3-位取代基可以调节催化剂的立体环境，从而调控催化剂的手性诱导能力。手性磷酸催化的吲哚的 Aza-Friedel-Craft 反应研究得相对较多。Terada课题组报道了 Boc保护的烯胺和吲哚的 Friedel-Craft 反应，Boc保护的烯胺在酸性条件下异构化为亚胺，然后和吲哚在手性磷酸催化下发生加成反应。周其林课题组报道了在磷酸作用下 -芳基烯胺和吲哚的Friedel-Craft 反应，得到含有季碳手性中心的吲哚衍生物。游书力课题组报道了磺酰亚胺与吲哚的不对称Friedel-Craft反应，高选择性地生成手性吲哚衍生物。List 报道了
10、手性磷酸催化的色胺衍生物和醛的不对称 Pictet-Spengler 反应。在色胺氨基的 -位置引入两个酯基，提高了反应中原位生成的亚胺的活性，从而使反应顺利进行。Hiemstra课题组报道了亚胺正离子参与的不对称Pictet-Spengler 反应。在色胺氨基上引入硫取代基作为反应物，与醛脱水形成亚胺正离子，亚胺正离子与手性磷酸根负离子形成正负离子对，然后发生不对称环化反应。Akiyama课题组又报道了一例反电子的Aza-Diels-Alder反应(Scheme 1.9)。在手性磷酸作用下，烯醇硅醚与芳香亚胺反应得到手性四氢喹啉，非对映选择性和对映选择性都很高。2009 年，Zhu 课题组发
11、展了磷酸催化的 Cbz 保护的烯酰胺与芳香亚胺的Aza-Diels-Alder反应（Povarov 反应）。Rueping等发现在手性磷酸催化下，Hantzsch 酯能有效地还原喹啉，高收率的得到高光学纯度的 2-芳香基或者脂肪基取代的四氢喹啉。该反应条件温和、操作简单实用、而且催化剂用量低，是一种非常好的合成手性四氢喹啉的方法。同时作者将该方法进一步应用到苯并恶嗪，苯并噻嗪，苯并恶嗪酮和贫电子的吡啶等杂环化合物的不对称还原。手性相转移催化是依靠催化剂中手性阳离子与非手性阴离子形成的手性离子对控制反应的立体选择性。与之相反，List 等发展了一种利用手性阴离子与非手性的阳离子形成的手性离子对来
12、实现不对称催化反应的立体选择性控制。利用手性磷酸的吗啡啉盐作为催化剂， 用Hantzsch 酯作还原剂，实现了 , -不饱和醛的不对称转移氢化反应。这个概念的基本原理是吗啡啉二级胺与 , -不饱和醛形成的亚胺正离子后，与磷酸根负离子形成紧密离子对，在反应过程中手性磷酸根负离子控制反应的立体选择性。当 R 取代基为芳香基时，得到非常高的对映选择性，当 R 为小位阻的脂肪取代基时，该反应也能取得90% ee值，结果明显优于苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称转移氢化反应。之后，他们将该方法应用到了不饱和酮的还原。最近，List 课题组报道了手性磷酸催化的 6-p电环化反应。而且原料腙可以通过,b-不饱和酮和苯肼发生缩合反应原位制备，然后在手性磷酸作用下发生不对称电环化反应。不对称催化反应在20世纪90年代发展迅速，目前，该研究趋势逐渐向实用手性技术和工业化的方向发展。在不对称催化反应的研究中，催化剂的设计、合成是不对称催化反应中的第一步，也是最关键的一步。这些吸引了无数科学家的眼球，很多人在这方面进行了深入的研究，希望找到更加简便的合成方法。无论是学术上的突破和发展，还是社会需求，都成为不对称催化的发展动力，引导人们的进一步探索和研究。
