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1、胰岛素抵抗、代谢综合症、肥胖、糖尿病、脂肪性肝炎的关系胰岛素抵抗和糖尿病食物被胃和小肠消化后，大部分转化为葡萄糖。葡萄糖在小肠内 被吸收，并随血液循环到心脏、大脑、肝脏、肌肉组织。在正常的机 体中，胰腺0细胞分泌的胰岛素使血液中的葡萄糖顺利进入人体数百 万个细胞中。胰岛素帮助细胞将葡萄糖转化为“燃料”，供给身体作 为日常活动所需的能量。胰岛素是通过胰岛素受体而发挥作用，当胰 岛素受体及其结合力缺陷时，胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏 感性下降，即使胰岛素的浓度升高，也仍然不能充分发挥其正常的生 理功能。这就是胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)2型糖尿病其发病机制有两个基
2、本环节：胰岛素抵抗和0细胞胰 岛素分泌缺陷，不同患者该两个环节出现的先后及程度各异。糖调节 受损又分为空腹血糖受损和餐后血糖受损的糖耐量异常两类。这都与 胰岛素抵抗密切相关。0细胞功能逐渐减退，主要原因：第一，高血 糖。高血糖本身就会损害胰岛0细胞，即所谓“糖毒性”作用。第二， 脂肪的异常。高游离脂肪酸(FAA)对0细胞的“脂毒性”作用。一旦胰岛素抵抗发生，血液中的葡萄糖就不能充分地被细胞吸 收。当大多数的葡萄糖滞留血液中，血糖就升高，血液中过剩葡萄糖 只能经肾脏随尿液排出体外，糖尿病就是这样发生的。由于细胞内得 不到充分的葡萄糖供给身体作为能量，所以糖尿病人总是感到饥渴和 疲乏。胰岛素抵抗使
3、机体血糖代谢不再自然循环，继而进入到恶性循 环中。由于胰岛素抵抗，胰腺0细胞不得不分泌更多的胰岛素进行工 作，出现高胰岛素血症。血液中的高胰岛素反过来进一步加重胰岛素 抵抗。这样的恶性循环最终使胰腺0细胞衰竭，再也分泌不出更多的 胰岛素来，血糖也只能“居高不下”了。病人不得不最终依靠注射人 工胰岛素维持生命。造成胰岛素抵抗的原因既有先天遗传也有后天因 素。高龄、缺乏运动、肥胖、家庭遗传都是2型糖尿病的“危险信号”。 尤其是年龄，95%的2型糖尿病发生于中老年人。胰岛素抵抗破坏人体血糖自然循环，所以消除或改善造成胰岛 素抵抗是治疗糖尿病的关键。造成胰岛素抵抗的问题一旦解决，不但 血糖得到控制，分
4、泌胰岛素的胰腺0细胞也能得到长久保护。目前， 医学界解决胰岛素抵抗主要使用胰岛素增敏剂。另外，控制饮食，适 量运动也能避免肥胖，改善胰岛素抵抗的非药物方法。双胍类能抑制和延缓葡萄糖在胃肠道的吸收，增加外周组织对胰 岛素的敏感性，促进葡萄糖摄取和利用，抑制肝糖异生及输出，降低 高血糖，降低体重，并可通过促进脂肪细胞分化，减少脂肪外溢，降 低游离脂肪酸及甘油三脂，提高高密度脂蛋白胆固醇水平。二甲双胍， 每日2.5-3.0g。此类药物促进无氧糖酵解，产生乳酸，对患有肝肾 功能不全、低血容量性休克或心力衰竭的病人忌用，对年老病人慎用。如何检测胰岛素抵抗了，空腹血糖和胰岛素水平可被用来制作胰 岛素抵抗稳
5、态模型（HOMA-IR），该法虽然粗糙，但对临床诊断有一 定帮助。但目前更倾向于作胰岛素敏感性的动态检测而不是空腹状态 下的检测。因为胰岛细胞功能异常引起的胰岛素第二时相分泌障碍会 引起误导。75g葡萄糖耐量试验及OGTT 1小时、2小时血糖和胰岛 素的测量十分有用。空腹血清C肽含量能有效反映胰岛素的产生，是 胰岛素抵抗的敏感指标之一，因此可以被应用于临床实践。什么是代谢综合症代谢综合征（metabolic syndrome）是伴有胰岛素抵抗的一 组疾病的积聚，曾有“胰岛素抵抗综合征、肥胖综合征”等多种名称。 近年来由于饮食结构和生活方式的改变,代谢综合征及其相关事件的 发病率不断升高，现已严
6、重影响人们的生命健康和生活质量。因此， 代谢综合征的早期诊断和合理治疗非常重要。1999年世界卫生组织（WHO）将代谢综合征定义为：糖调节减 损或糖尿病，和（或）胰岛素抵抗，并伴有另外两项或两项以上的成 分，如高血压、高甘油三酯（TG）血症和（或）低高密度脂蛋白胆固 醇（HDL-C）血症、以及中心性肥胖或微量白蛋白尿（表1）。2002年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组认为符合以下3个或 3个以上条件者即为代谢综合征。具体指标包括：中心性肥胖；高曲 血症；低HDL-C血症；空腹血糖增高；高血压（表2）。表1 WHO代谢综合征工作定义（1999）一、符合以下条件之一1 空腹血糖异常或糖耐量损害或糖
7、尿病2. 胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于下位1/4 位点）二、同时合并以下两个及两个以上表现者1. 血压增高（140/90mmHg）2. 血 TG 增高（1.7mmol/L）和（或）HDL-C 下降（男性：0.9mmol/L，女性： 1.0mmol/L）3. 中心性肥胖（男性：腰/臀比0.90,女性：0.85）和（或）肥胖（体重 指数 30kg/m2）4. 微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率$20仇g/min或白蛋白/肌酐比$30mg/g）表2美国NCEP-ATPIII代谢综合征的诊断标准（2002）符合下列3个或3个以上条件者1. 腰围：男性102cm，女性88cm2.
8、 TG： 1.69mmol/l(150mg/dL)3. HDL-C:男性1.04mmol/L(40mg/dL),女性1.29mmol/L(50mg/dL)4. 血压：$130/85mmHg(17.3/11.3kPa)5. 空腹血糖：$6.1mmol/L (110mg/dL)综上所述，代谢综合征是指胰岛素抵抗、糖耐量降低或糖尿病、高血压、冠心病、肥胖、脂肪肝、高尿酸血症和胆结石等多种代谢性 疾病体内共存的现象，它的直接后果是导致严重大血管、微血管病及其并发症，并造成死亡。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症胰岛素抵抗（IR）与许多代谢异常相
9、关，包括高胰岛素血症、中 心性肥胖，血压升高以及血脂异常。大量以群体为基础的研究表明， 人群中大约有25%的个体患有胰岛素抵抗。2型糖尿病患者胰岛素抵 抗大约发病率超过80%，胰岛素抵抗被认为是引发2型糖尿病的始动 因素。在肥胖者，尤其是腹型肥胖情况下，存在着脂肪代谢紊乱。机体 由于自身稳态调节的作用，增多的脂肪组织更趋向于代谢分解，大量 游离脂肪酸（FFA）进入血液，产生高FFA血症。脂肪氧化的增加，可以抑制葡萄糖的氧化；同样，葡萄糖氧化的 增加，也可以抑制脂肪酸的氧化，两者之间存在着代谢竞争。而竞争 的交汇点是乙酰辅酶A（乙酰CoA）。ATP作为机体可利用能量主要来 自于葡萄糖、脂肪酸氧化
10、，而乙酰CoA是这两个过程中最后的共同通 道。脂肪酸氧化的活跃，可造成细胞内乙酰CoA堆积。通过变构作用， 乙酰CoA对丙酮酸脱氢酶产生强烈的抑制作用，导致三羧酸循环减慢 和枸橼酸聚集。而枸橼酸又是磷酸果糖激酶的潜在抑制剂，从而使葡 萄糖氧化在初始阶段即被阻滞。而且，FFA对葡萄糖氧化的抑制作用， 可以在生理和最大胰岛素刺激水平同样发挥作用。也就是说持续高 FFA促进胰岛素分泌。现有的研究表明，脂肪细胞绝非仅能储存能量，它更具有非常重 要的内分泌功能，能分泌许多被称为脂肪细胞因子adipocytokins) 的活性物质：如瘦素、脂联素、抵抗素、内脏脂肪素和网膜素等脂肪 细胞因子。某些脂肪细胞因
11、子通过调节“脂肪胰岛素轴”的动态平衡， 对胰岛素发挥重要的调节作用。出现中心性肥胖时，这种调节容易紊 乱，干扰胰岛素在细胞内的信号传导，而产生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗出现后，可导致空腹血糖和餐后两小时血糖升高的糖 代谢紊乱，可造成甘油三酯和高密度脂蛋白升高的脂代谢失调，还能 引起咼血压和产生咼尿酸、微量白蛋白尿、微炎症、血栓倾向等不良 后果，而这些后果就是代谢综合征的主要表现。所以说，胰岛素抵抗处于代谢综合征的中心地位。临床上一些高 血压患者服用胰岛素增敏剂可出现血压明显降低的现象，肥胖和糖尿病肥胖常伴随细胞胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的两个主要特征是：肝 糖元分解受损；脂肪和肌肉组织对血糖的吸收受损
12、。胰岛素抵抗是2 型糖尿病发生的一关键因素，发生率已经达到流行病范畴。糖尿病 早期，伴随着胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等，而这些因素也增加 了心血管病的发病率和死亡率。人和动物研究表明体重下降和上升分 别与胰岛素敏感性的高低有密切的关系，这很可能说明肥胖与胰岛素 抵抗有因果关系。脂肪能分泌一种激素类因子在血液中循环，降低外周组织如肝脏 和肌肉对胰岛素的敏感性，干扰胰岛素在细胞内的信号传导，从而引 发胰岛素抵抗。其结果是肝脏不断合成葡萄糖，同时肌肉不能有效吸 收葡萄糖，最后导致血糖升高，形成糖尿病。由此可见脂肪细胞也是 一种重要的内分泌组织，其分泌物质是导致糖尿病的重要成因。近几年，脂肪组织作为
13、一个活跃的内分泌器官已在学术界行成共 识。脂肪组织分泌一系列激素和细胞因子（TNF-a、IL-6、瘦素、 抵抗素、脂联素等），参与调节一些生理病理过程，与2型糖尿病 的发病机制密切联系，胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病发生、发展的全 过程。现今认识到，在2型糖尿病的防治中，除降低血糖外，还应 减轻体重、进行积极的调脂治疗来减轻胰岛素抵抗，后者可能更加重 要。肥胖和脂肪性肝炎肥胖引起内脏脂肪堆积,而内脏脂肪堆积是代谢综合征的重要特 征，也是导致胰岛素抵抗的主要原因。目前认为内脏脂肪含量受遗传 背景的影响，亚裔人群就具有脂肪容易堆积在内脏的特点。在内脏脂 肪堆积的个体中，首先受累的脏器是肝脏。过多游离脂肪
14、酸的沉积即 可导致脂肪肝，并会引起肝酶水平升高，甚至肝脏结构的改变。同样， 脂肪在胰腺堆积后可造成0细胞功能障碍。脂肪在内脏堆积还会引起 分泌瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-a （TNF-a ）、IL-6、 血管紧张素、PAI-1等。脂肪在腹部异常沉积是肝脏脂肪变性的前兆。当肝细胞摄取过量 脂肪时，很容易发生脂肪性肝炎,可能是由于沉积的脂类化合物对细 胞有毒性，或者是他们不能被运出，或者是不能储存在合适的部位。脂肪性肝炎的发病机制目前广泛接受的理论是“二次打击”假说。 第一次“打击”是胰岛素抵抗，引起脂肪酸和甘油三酯在肝脏沉积， 形成肝细胞脂肪变，然后在此基础上发生第二次“打击”即氧化应激
15、 和脂质过氧化反应，造成肝细胞损伤和炎症反应。第二次打击增加了 肝细胞对凋亡和坏死的易感性，促进肝纤维化和肝硬化的发生和发 展。大约98%的NAFLD患者存在胰岛素抵抗，在脂肪肝的形成过程 中，胰岛素抵抗贯穿于“二次打击”的始终。胰岛素抵抗通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并 诱致对内、外源性损害因子敏感性增高；二次打击主要为反应性氧化代谢产物增 多，脂类本身可能引起氧化应激、细胞因子释放、肝细胞损伤以及肝脏炎症反应， 进一步还会诱发肝脏纤维化。乙醇、缺氧、肝毒药物、内毒素、细胞 色素P4502E1表达增强、过氧化物酶体增殖物活化受体表达下调、以 及肝组织铁负荷过重和遗传易
16、感性等因素，均可作为第二次打击因 素，什么是氧化应激/脂质过氧化了。氧化应激系指因生成亢进或抗氧 化机制破绽而于机体内发生的自由基和活性氧同蛋白、脂质及核酸等 体内高分子相反应，致使后者的结构和（或）功能出现损害甚至损及机 体功能的状态.。脂质过氧化为氧应激增强后发生的活性氧（reactive oxygen species,ROS）与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成 脂质过氧化物（LPO）。过氧化脂质不仅使内源性ROS增加，毒性增加， 还可增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。LPO可诱致中性白细胞对 脂质的趋化产生炎症性浸润，还可激活枯否细胞和星状细胞，促进肝 纤维化。氧应激/脂质过氧化的发生直接损伤生物膜，导致细胞坏死、 死亡，同时丙二醛（MDA）释放增多，它可以与蛋白质形成交链导致免 疫应答吸引炎细胞浸润肝组织，导致肝细胞炎症坏死，造成肝脏生化 和结构的破
