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1、手性药物及手性技术当前，手性药物(Chiral Drugs)的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。作 者曾发表文章，介绍了手性药物市场的增长和当前国内外手性药物发展的动向和趋势，阐述 了加速手性技术开发，迎接世界制药工业挑战的必要和紧迫。本文将结合手性药物市场最新发展和手性技术的最新成就，探讨药品和精细化学品工业 面临的挑战和机会。一世界手性药物工业发展迅速(1) 手性药物市场首次超过 1000亿美元: 自 1992 年以来，手性药物市场一直保持快速增 长的态势。 1995年，其销售额为 557 亿美元，比 1994年增长 23%，占世界药品市场总额 2585 亿美元的 22%。 1
2、999 年，手性药物市场第一次超过 1000 亿美元，单一异构体药物销 售额达到 1150 亿美元，比 1998 年的 994 亿美元增长 16%，占世界药品市场3600 亿美元的 32%。从 19951999年， 5 年内单一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从 1/5 到 1/3，这是一个重要的里程碑。预计今后几年仍将以年 8% 的速度增长，到 2003 年将达到 1460 亿美元。(2) 科学发现和药政规定推动手性药物的发展: 手性工业不断增长的首要原因在于基础 生物化学的研究进展。药物化学家们试图影响的生物信使分子和细胞表面受体，即药物作用 的靶分子都是手性的，因此药物分子与
3、这些靶分子的不对称性必须相匹配。另外，分子药理 学研究发现，含有手性因素的化学药物对映体，在人体内的药理活性、代谢过程和毒性存在 着显著差异。在通常情况下，只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作 用，还会产生一定副作用。手性药物市场不断增长的第二个原因是美国 FDA 的规定。 1992 年 FDA 发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细 报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果。因此，制药公司对于内在的手 性药物分子，必须作出适当的选择，是以其单一异构体形式开发，还是以其消旋体形式开发。 显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更
4、合算。二手性药物正在成为制药公司谋求利益和提升地位的工具(1) 外消旋转化: 所谓外消旋转化，就是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成单一 异构体形式批准上市。制药公司将手性(Chirality)作为一种工具，通过外消旋转化延长其重 磅炸弹”药品(年销售在10亿美元以上的药品)的专利保护期，从而控制一个产品的生命周期。 最近的一个突出的例子是AstraZeneca公司对其抗溃疡药物奥美拉唑(Omeprazole, Prilosec) 的二次开发。该公司申请了(s)-异构体(Esomeprazole)的专利，已于2000年在欧洲和美国上 市(商品名: Nexium)。 AstraZeneca
5、是对本公司原创药物进行外消旋转化， Sepracor 公司则是 对其它公司的药物进行转化，该公司称之为“生命周期经营战略”。这种战略就是当发现其它 公司上市的外消旋体药物的药理活性只存在于一种对映体时，该公司就将该异构体进行专利 (除非原创公司已有了专利); 而后再将此单一异构体药物许可给原创公司，如果原创公司不 接受许可，则转让给其它公司，或自己独立上市。一个最成功的例子是对 Lilly 公司的抗抑 郁药氟西汀(Fluoxetine, Prozac)的转化。1998年1月，Sepracor申请了(s)-对映体的专利，并 将此专利许可给原创公司Lilly。原开发商不接受许可的例子也是有的，如S
6、epracor对Glaxo 和Schering公司的支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol， Proventil)进行了转化，申请了左旋体 (Levalbuterol)的专利，并进行临床试验，于1999年3月获FDA批准上市(商品名：Xopenex)。 Schering 不接受此专利许可，于 1999 年 11 月转让给了 Abbott 公司。 Sepracor 在实行外消旋 转化战略的同时，还对一些手性药物的放大工艺进行研究。例如，对GlaxoWellcome开发的 抗抑郁药安非他酮(Amfebutamone, Wellbutrin)的(s)-异构体(s)-Bupeo-pion商业规模生产
7、工 艺的研究和对Rhone- Poulenc Rorer开发的催眠药佐匹克隆(Zopiclone， Imovane/Amoban)的 代谢活性产物s)导构体(s)-Desme- thylzopiclone商业化生产路线的开发。2)上市药物组合物： 制药公司为了加强其自身地位，除了通过外消旋转化，对其单一活 性对映体申请专利以延长某种消旋体药物专利保护期外，还可以将一种老药与一个新的取得 专利的治疗同样疾病，但具有不同作用机制的药物组成复方上市。如 Merck 公司上市的一 个组合物,就是由Merck公司的辛伐他汀(Simvas-tatin)和Schering公司的Ezetimibe组成的。 这
8、两种单一对应体都能降低血清胆固醇，不同的是辛伐他汀抑制体内调控胆固醇生物合成的 酶(b-羟基-b-甲基-戊二酰辅酶A还原酶)，而Ezetimibe则抑制饮食中的胆固醇吸收。又如， Schering公司上市的组合物是由 Schering的氯雷他定(Loratadine)和Merck的孟鲁斯特 (Montelukast)组成的，用于治疗哮喘。两者均为单一对映体化合物。氯雷他定是一种非镇静 的抗组胺药物，而孟鲁斯特则是一种选择性白三烯D4受体拮抗剂。组胺和白三烯两者均为 炎症介质。上市药物组合物是在竞争中抵御来自新药挑战的一种手段。如 AstraZeneca 开发 的单一对映体药物Rosuvasta
9、tin，降胆固醇作用比辛伐他汀更有效，取得超级他汀”的称号。 Schering 试图用辛伐他汀与 Ezetimibe 组成复方胜过超级他汀。(3) 开发新型单一对映体药物： 开发新型单一对映体药物是制药公司实施手性战略的基 点，也是新药开发的重要方向之一。近年来，以研究为基础的制药公司为了提高自己的地位， 纷纷推出新型单一光学异构体药物。心血管药物和抗病毒药物是两个发展最快的重点领域。 单一对映体心血管药物的销售额位居全球手性药物之首。血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利 (Captopril)、依那普利(Enalapril)和赖诺普利(Lisinopril)的专利保护相继到期，销售额正在下 降。相
10、反，HMG-CoA还原酶抑制剂的销售额正在持续增长。例如，Warner-Lambert(现Pfizer) 开发的单一对映体阿托伐他汀(Atorvastatin)，不仅降低胆固醇，还能降低低密度脂蛋白、非 常低密度脂蛋白、甘油三酯和阿扑脂蛋白B,故比辛伐他汀有明显优势。阿托伐他汀迅速进 入“重磅炸弹”药品行列，且成为目前世界最畅销的药物之一， 2000年销售额达 54 亿美元。 又如， Brist-Myers Squibb 正在开发一种具有潜在市场前景的新型单一对映体抗高血压药物 Omapa-trilat(Banlev)。该化合物是一种血管肽酶抑制剂，它既能抑制血管紧张素转化酶(ACE), 又能
11、抑制中性内肽酶(Endo-piptidase),从而调节血压。预计该产品将于2002年下半年上市。 抗病毒单一对映体药物的市场保持快速增长，从1997年48亿美元增长到 1999年 75亿美 元，年均增长 28%。市场的增长与两种新型防治流感药物的上市密切相关。一是由 Gilead Sciences 开发， Roche 上市的 Tamiflu(Oseltamivir); 一是 由 Biota 开发，GlaxoWellcome上市的 Relenza(Zanamivir)。这两个抗病毒新药均为单一对映体化合物，于1999年分别在欧洲、美 国、澳大利亚和日本上市。Relenza是上市的第一个神经氨酸
12、酶(Neuraminidase)抑制剂，此 类药物能直接干扰病毒的复制，并能防止病毒在体内细胞间迁徙。三手性中间体和手性技术为精细化学品工业提供了机会(1)手性中间体： 手性药物领域的活跃局面，导致精细化学品生产商为手性药物工业开发 新的单一对映体中间体，并为生产这些中间体和活性原料药提供对映选择性技术。我们可以 举出一系列供应手性合成的中间体和制剂的世界领先公司，涉及的手性技术包括不对称合成、 动力学拆分、手性色谱和立体化学转化等。BASF 是世界领先的化学公司之一，作为一个中间体供应商，在为生命科学服务的过程 中，形成了自己的研发实力和核心技术。这些核心技术(包括胺化、氢化、杂环和生物技术
13、 等)为其发展手性技术，尤其是手性胺、醇、酸衍生物奠定了基础。BASF依靠其专有的酶法 拆分工艺，生产 30多种高化学纯和高光学纯的光学活性胺，生产规模从几吨到2050吨。其 核心技术是应用一种脂酶(Lipase)处理消旋胺。BASF还拥有一条大规模拆分外消旋体醇的生 产线，也是通过脂酶催化酰化而拆分的。在大规模生产众多重要光学活性酸及其衍生物方面， BASF拥有多种生物技术工艺。最新的成就是(R)-和-扁桃酸，关键技术是腈水解酶(Nitrilase) 的动力学拆分。SynthonChiragenics 在应用天然来源碳水化合物作为手性源，合成手性中间体方面位居世界 之首。其产品从各种手性构建
14、单元和高级中间体到复杂的药效团(Pharmacophores)或近于药 物的化合物(NDCTMS)。工艺可以放大，产物都是高光学纯(大于99%ee)。Synthon的关键技 术是将乳糖和L-阿糖分别转化成相应的s)-和(R)-3-羟基-Y-丁内酯，再将这两种内酯分别转化 成 5-羟甲基-2-恶唑啉酮任何一种异构体。该杂环化合物是合成若干种手性新药的关键中间 体。 Degussa-Huls 精细化学品部的关键业务集中在对映体化合物的合同生产，向客户提供 的手性服务领域包括: 作为手性构建单元的各种氨基酸、手性药物中间体和活性药物成分。 在氨基酸方面的优势在于，从水解蛋白质分离纯化天然和非天然氨基
15、酸的核心技术，以及各 种对映纯的各种氨基酸的合成技术。涉及的技术包括发酵工艺以及化学法与酶法的结合。该 公司定制的不对称技术主要集中在新酶的开发与应用、新手性配体与助剂以及均相催化转化 等。生产的手性药物中间体有短肽、保护的氨基酸及其衍生物、酮酸、核酸，以及用于LHRH 拮抗剂、ACE抑制剂、细胞毒、麻醉药和抗癫痫药的手性中间体。Onyx Scientific是一家新 兴的手性公司，主要致力于对映体胺技术。所开发的对映体胺主要用于拆分试剂、不对称催 化剂和手性助剂。如(2s)-二苯基吡咯烷现已用作不对称催化剂，虽然对映选择性尚不理想， 但因其为非金属化合物而受到人们的重视，如能提高对映选择性，
16、有可能取得巨大的商业成 功。ChiRex也将推出新手性中间体。该公司的专有技术是环氧化物水解拆分，关键是应用不 对称催化剂控制环氧化物某个对映体优先水解。该催化剂系由一种过渡金属与任一种反式 1 2-二氨基环己烷异构体衍生而来的配体螯合而成。此工艺的产物或为二醇，或为未发生反应 的环氧化物，所得对映体光学纯度都很高。可以吨级生产的中间体有环氧氯丙烷、 3-氯-1， 2-丙二醇、 1， 2-环氧丙烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、氧化苯乙烯、缩水甘油酸甲酯、对甲苯 磺酸缩水甘油酯等。(2) 对映选择技术: 除单一对映体中间体外，对映选择技术也有了新的进展。这些新技 术多为精细化学品公司与大学合作的产物。 DSM 推出了一种低成本不对称氢化催化剂和用 于取代的2-哌啶酸生产技术。(R)-1, 1-双-2-萘酚与六甲基磷酰胺(HMPA)反应生成环状氨基 磷酸酯，该磷化物在不对称氢化中作为铑的配体。因为HMPA的价格较低，所以该配体比苯 基磷配体要便宜。 2-哌啶酸是一类刚性环状氨基酸，可用以限定多肽的构象，还可作为合成 不同化合
